【佳學(xué)基因檢測(cè)】CYP2C19*1/*2 和 ABCB1c.3435 CT 基因型的共存對(duì)接受氯吡格雷治療的冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）患者的臨床結(jié)果具有潛在影響

佳學(xué)基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

氯吡格雷是預(yù)防冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）患者主要不良心血管事件（MACE）的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。 氯吡格雷反應(yīng)變化很大，主要是由于參與藥物代謝的基因存在多態(tài)性。 心血管疾病用藥指導(dǎo)的目的是評(píng)估 ABCB1 C3435T 和 CYP2C19*2 多態(tài)性的存在與接受氯吡格雷治療的冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）患者的臨床結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)。 該用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)基因解碼總共納入了 96 名冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）患者。 采用標(biāo)準(zhǔn)苯酚/氯仿方案從所有患者的外周血中提取基因組 DNA。 使用 TagMan 檢測(cè)通過實(shí)時(shí) PCR 進(jìn)行基因分型。 兩個(gè)基因中功能降低的等位基因的頻率在陰性結(jié)果的患者中較高（36.36% vs 21.15%）。 與具有其他基因型的患者相比，同時(shí)遺傳 CYP2C19 *1/*2 和 ABCB1 CT 基因型的患者觀察到陰性臨床結(jié)果和 MACE 風(fēng)險(xiǎn)增加（22.73% vs 9.62%；OR 3.455；95% CI= [0.936] -12.743]，p=0.05722。在 CYP2C19*1/*1 和 ABCB1 CC/CT 基因型的攜帶者中也注意到 MACE 風(fēng)險(xiǎn)較高的趨勢(shì)。佳學(xué)基因用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)的結(jié)果支持單獨(dú) CYP2C19 *2 關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)， 或與 ABCB1 C 多態(tài)性相結(jié)合，MACE 風(fēng)險(xiǎn)增加。結(jié)果還表明，ABCB1 C343T 多態(tài)性的存在可能被認(rèn)為是氯吡格雷患者 MACE 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。然而，這些結(jié)果是初步的，應(yīng)該得到證實(shí) 作用于更多的患者。

CYP2C19*1/*2 和 ABCB1c.3435 CT 基因型的共存對(duì)接受氯吡格雷治療的冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）患者的臨床結(jié)果具有潛在影響關(guān)鍵詞

ABCB1； CYP2C19； P-糖蛋白； 氯吡格雷； 冠狀動(dòng)脈疾病; 藥物遺傳學(xué)。
 

為什么要做心血管用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)？

心血管疾病是全世界死亡的主要原因。 冠狀動(dòng)脈疾病 (CAD) 是賊常見的心血管疾病類型，對(duì)于這些患者來說，采用支架置入術(shù)的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 (PCI) 是標(biāo)準(zhǔn)治療方法。 然而，在許多情況下，術(shù)后患者會(huì)發(fā)生嚴(yán)重心血管事件 (MACE)，如心源性死亡、心肌梗死、中風(fēng)和支架內(nèi)血栓形成。 根據(jù)指南，抗血小板治療是大多數(shù)心血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的一線選擇，其次是血栓事件，但盡管治療成功，缺血事件反復(fù)的可能性仍然存在。 因此，藥物洗脫支架聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療可顯著降低 CAD 患者缺血事件和支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率。

氯吡格雷（腺苷二磷酸受體 P2Y12 阻滯劑）是一種前藥，需要通過幾種肝細(xì)胞色素 P450 (CYP) 酶轉(zhuǎn)化為活性藥物。 因此，這些酶的活性被認(rèn)為是對(duì)該藥物的治療反應(yīng)的主要決定因素。 CYP2C19 在代謝轉(zhuǎn)化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。 CYP2C19 基因具有高度多態(tài)性，因此 CYP2C19 基因變異與氯吡格雷療效之間的關(guān)聯(lián)似乎在臨床上是可行的。 某些 CYP2C19 多態(tài)性的存在可能導(dǎo)致功能蛋白水平的變化，從而影響氯吡格雷代謝物的程度并促進(jìn)不同個(gè)體間的氯吡格雷反應(yīng)。 具體而言，任何功能失調(diào)的 CYP2C19 等位基因 (*2、*3、*4、*5) 的存在均與不良心血管事件相關(guān)，而 CYP2C19 等位基因 (*17) 的存在則與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。 指南建議對(duì) CYP2C19*2 *3 和 *17 進(jìn)行檢測(cè)，以避免接受氯吡格雷治療的 CAD 患者出現(xiàn)不良后果。 根據(jù)功能降低等位基因的存在，患者被分為兩個(gè)具有臨床意義的類別：中代謝者和弱代謝者。 由于酶活性不足，建議這些患者考慮替代 P2Y12 抑制劑（替格瑞洛和噻氯匹定）。

氯吡格雷的腸道吸收是由 ATP 依賴性藥物外排泵和 P-糖蛋白介導(dǎo)的，可跨細(xì)胞外膜和細(xì)胞內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)多種分子。 盡管它主要在腸上皮細(xì)胞上表達(dá)，但表達(dá)增加會(huì)改變氯吡格雷的生物利用度。 P-糖蛋白由位于 7 號(hào)染色體上的 ABCB1 基因編碼。 在該基因內(nèi)檢查的幾個(gè)單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 中，ABCB1 C3435T 已被證明對(duì)氯吡格雷的吸收有影響。 也就是說，攜帶功能喪失等位基因變異的個(gè)體與活性藥物代謝物水平較低相關(guān)，并且被認(rèn)為具有較高的不良臨床結(jié)果發(fā)生率。 然而，賊近的研究對(duì)于 ABCB1 C3435T 與接受氯吡格雷治療的患者不良事件之間的關(guān)系提出了相互矛盾的結(jié)果。

眾所周知，氯吡格雷的藥效學(xué)反應(yīng)因人而異。 近 25% 接受標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷治療的患者對(duì) ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集的體外抑制作用較低。 盡管表觀遺傳學(xué)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、并發(fā)癥和藥物間相互作用等其他因素也可能與反應(yīng)異質(zhì)性有關(guān)，但氯吡格雷耐藥的確切機(jī)制仍不清楚。

佳學(xué)基因開展此基因檢測(cè)研究的目的是評(píng)估 ABCB1 C3435T 和 CYP2C19*2 多態(tài)性的存在與接受氯吡格雷治療的冠狀動(dòng)脈疾病術(shù)后患者的臨床心血管結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。

用藥指導(dǎo)專家共識(shí)性意見

對(duì)于急性冠心病和/或接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者，賊佳抗血小板治療的主要目標(biāo)是降低心血管事件的發(fā)生率。 氯吡格雷作為一種成熟的抗血小板治療，其臨床結(jié)果在患者體內(nèi)具有很高的個(gè)體差異。

盡管賊近的研究提供了矛盾的數(shù)據(jù)，但我們的結(jié)果支持 CYP2C19 *2 的存在（單獨(dú)或與 ABCB1 C 組合）與替代等位基因攜帶者相比，不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)。 基因型 CYP2C19*1/*2 和 ABCB1 CT 的伴隨遺傳顯示出 MACE 風(fēng)險(xiǎn)增加的顯著趨勢(shì)。 這些發(fā)現(xiàn)與更大樣本量研究中提供的數(shù)據(jù)一致。 

根據(jù)另一項(xiàng)研究，ABCB1 C3435T 和 CYP2C19 *2 多態(tài)性被認(rèn)為是心血管死亡、心肌梗塞或中風(fēng)主要終點(diǎn)的重要、獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 所呈現(xiàn)的結(jié)果表明，無論是作為 CYP2C19 或 ABCB1 功能降低等位基因的攜帶者，還是兩者兼而有之，患者發(fā)生 MACE 的風(fēng)險(xiǎn)較高。 佳學(xué)基因用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)的研究還證明，CYP2C19 遺傳狀態(tài)正常且存在 ABCB1 CT/CC 基因型的患者 MACE 發(fā)生率較高，表明 ABCB1 C 等位基因的存在可能是患者疾病結(jié)果的潛在負(fù)面預(yù)測(cè)因素 用氯吡格雷治療。

Simon 等人對(duì) 2208 名接受氯吡格雷治療的急性心肌梗死患者進(jìn)行了一項(xiàng)大型隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn) ABCB1 和 CYP2C19 多態(tài)性與臨床結(jié)果之間沒有顯著關(guān)聯(lián)，但存在兩個(gè) CYP2C19 缺陷等位基因和其中一個(gè) 或兩個(gè) ABCB1 變異等位基因與野生型患者相比，事件發(fā)生率高出五倍。 另一項(xiàng)研究也支持以下證據(jù)：代謝不良的患者在接受氯吡格雷治療時(shí)發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)更大。

包括 TRITON TIMI 研究在內(nèi)的幾項(xiàng)研究評(píng)估了 ABCB1 變異對(duì)攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因 CYP2C19*2 的患者的影響，并證實(shí)氯吡格雷反應(yīng)取決于復(fù)雜的作用機(jī)制，包括肝臟激活，并且由于其他因素也可能發(fā)生可變反應(yīng)，例如 涉及氯吡格雷藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的其他基因的多態(tài)性。

總之，佳學(xué)基因心血管病基因檢測(cè)的結(jié)果支持了先前關(guān)于 CYP2C19 *2 單獨(dú)存在或與 ABCB1 C 組合存在與野生型等位基因攜帶者相比 MACE 風(fēng)險(xiǎn)增加之間關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)。 也就是說，同時(shí)遺傳 CYP2C19*1/*2 和 ABCB1 CT 基因型的患者以及 CYP2C19 遺傳狀態(tài)正常且存在 ABCB1 3435C 等位基因的患者中，主要不良心血管事件的發(fā)生率較高。 結(jié)果還表明，ABCB1 C343T 多態(tài)性的存在可能被視為接受氯吡格雷治療的患者不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 

支持本文論點(diǎn)論據(jù)的科學(xué)文獻(xiàn)：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10932604/