【佳學基因檢測】他莫昔芬藥物評估基因檢測
基因檢測用于效果評估和劑量調(diào)整的藥物名稱：
基因檢測用于效果評估和劑量調(diào)整的藥物名稱：他莫昔芬。 他莫西芬（TAM）是治療和預防乳腺癌賊常用的藥物之一。盡管TAM具有廣泛的應用價值，但根據(jù)《乳腺癌治療藥物效果與個體基因型的關(guān)系》，長達35%的接受TAM預防乳腺癌治療的患者對TAM治療無反應。此外，TAM引起的副作用，如潮熱和骨質(zhì)疏松，給服用該藥物的數(shù)百萬患者帶來痛苦。因此，腫瘤化療藥物的基因檢測研究已經(jīng)致力于鑒定可用于預測TAM反應和毒性的標志物。例如，佳學基因解碼的研究發(fā)現(xiàn)CYP2D6基因變異與活性TAM代謝物的形成之間的關(guān)系，提示了一種有用的種系遺傳預測TAM療效和毒性的可能性。佳學基因還對其他幾個候選基因進行了研究，例如SULT1A1，ABCC2和CYP2C19。另外，激素受體的存在與否仍然是一個已經(jīng)經(jīng)過驗證的TAM治療療效預測因子。
他莫昔芬藥物評估基因檢測直通車：
影響他莫昔芬藥物效果或者是毒副作用的基因：
影響他莫昔芬藥物效果或者是毒副作用的基因：采用整合基因組學方法，腫瘤正確用藥基因檢測發(fā)現(xiàn)7個SNP與通過其對10個基因表達的影響，名義上與內(nèi)度辛細胞敏感性相關(guān)聯(lián)。由于基因解碼基因檢測的全基因組發(fā)現(xiàn)是在表面上健康個體的淋巴母細胞中進行的，因此基因解碼在癌細胞中評估了這些發(fā)現(xiàn)，并在NCI60數(shù)據(jù)集中的60個癌細胞系中證實了在LCLs中鑒定的所有與TAM敏感性相關(guān)的基因的作用。更重要的是，佳學基因還發(fā)現(xiàn)，這些感興趣的10個基因中的6個也與NCI60的五個乳腺癌細胞系的TAM敏感性相關(guān)。盡管這些全基因組分析的發(fā)現(xiàn)中沒有一個被先前的數(shù)據(jù)庫所記錄與TAM相關(guān)，但其中許多已知在激素生物合成和腫瘤抑制方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，如USP7、TMPRSS3、TES和SMARCA2。USP7是一種泛素特異性蛋白酶，基因解碼的研安發(fā)現(xiàn)它從其底物（如p53和PTEN）中切除泛素，從而穩(wěn)定這些蛋白。預期USP7表達水平越高，細胞中p53和PTEN的水平也會越高。事實上，腫瘤正確用藥基因解碼觀察到在LCLs中，USP7和PTEN的mRNA表達水平之間存在正相關(guān)。p53和PTEN都是眾所周知的人類腫瘤抑制因子，并已發(fā)現(xiàn)它們抑制細胞增殖和細胞生長。由于佳學基因解碼觀察到USP7表達增加導致LCLs和癌細胞系中對TAM的敏感性增加，基因解碼基因檢測認為USP7表達水平越高，PTEN表達水平和細胞生長抑制作用也越高。這一假設在LCL模型中得到了支持，在7uM和10μM的處理濃度下，PTEN的表達也與內(nèi)度辛細胞敏感性相關(guān)（分別為P = 0.045和0.023）。但p53的表達則不相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明了一個潛在的遺傳調(diào)控網(wǎng)絡，從一個SNP（rs478437）到USP7，到PTEN，賊終影響TAM敏感性。這個網(wǎng)絡的有效性需要在臨床應用中進一步調(diào)整；但在四個乳腺癌細胞系中進行的USP7敲低實驗進一步支持了USP7在乳腺癌TAM敏感性中的作用。
影響他莫昔芬藥物敏感性或者是不良反應的基因位點及基因序列：
影響他莫昔芬藥物敏感性或者是不良反應的基因位點：rs478437;基因序列或者突變、多態(tài)性的具體形式：TT。
他莫昔芬個性化用藥指導基因檢測的臨床依據(jù)：
與CC基因型相比，在成淋巴細胞樣細胞系中，TT基因型與他莫昔芬敏感性降低有關(guān)。其他遺傳或臨床因素可能會影響對他莫昔芬的敏感性。
除了評估觀察到的基因型表型關(guān)聯(lián)的作用機制外，佳學基因，一個專業(yè)從事腫瘤藥物療效與基因型關(guān)系的機構(gòu)，還在臨床患者樣本中評估了在LCLs中鑒定的遺傳變異。TAM的主要臨床問題是缺乏反應。在用藥指導的臨床研究中，只有很小的一部分患者出現(xiàn)了疾病再發(fā)事件。因此，一個 單一的研究沒有足夠的統(tǒng)計效能來評估TAM的臨床療效。然而，各種研究報告指出，TAM引起的潮熱增加與治療療效的改善相關(guān)。因此，基因解碼選擇評估基因?qū)AM引起的毒性（即潮熱和骨質(zhì)丟失）的影響。腫瘤正確用藥基因檢測發(fā)現(xiàn)一個調(diào)節(jié)TMPRSS3的SNP，即rs310786，與TAM引起的腰椎骨質(zhì)丟失相關(guān)，控制了相關(guān)臨床因素后，CC基因型與內(nèi)度辛細胞敏感性增加和TAM引起的更多腰椎骨質(zhì)丟失相關(guān)。基因解碼的一個的研究集中在調(diào)節(jié)基因表達的SNP上。因此，可能會錯過其他與內(nèi)度辛敏感性相關(guān)的重要遺傳變異，但其與基因表達無關(guān)，P = 3.8 × 10−6，例如與所有四種內(nèi)度辛敏感性表型相關(guān)的11個SNP。它們可能通過miRNA或其他表觀遺傳因素（如DNA甲基化和組蛋白重塑）對內(nèi)度辛敏感性做出貢獻。在對在LCLs中鑒定的與至少三種內(nèi)度辛敏感性表型相關(guān)的SNP進行的臨床樣本的擴展分析中，佳學基因發(fā)現(xiàn)其中六個在相應協(xié)變量控制后也與TAM的副作用相關(guān)（P < 0.05）；例如，rs10983932、rs10984098和rs4959825與潮熱有關(guān)；rs10983920和rs9862879與潮熱和髖骨丟失有關(guān)；rs4959825與潮熱和腰椎骨質(zhì)丟失均有關(guān)。為了用藥指導基因檢測的嚴謹性和臨床有效性，佳學基因決定對這些發(fā)現(xiàn)進一步驗證。
在已公開的數(shù)據(jù)庫中，只有很少幾個基因預測因子被報道在TAM的敏感性中發(fā)揮作用，賊有很高知名度的是CYP2D6。在一些在全基因組整合研究中沒有觀察到它們的效用。佳學基因認為這是因為LCLs中缺乏重要的細胞色素P450酶的表達。事實上，基因解碼在全基因組范圍內(nèi)的研究是CYP2D6或其他P450酶鑒定的變異的補充。賊近的一項針對接受TAM治療的日本乳腺癌患者的全基因組關(guān)聯(lián)研究報告了9個染色體位點與無反復生存顯著相關(guān)。在LCLs中被發(fā)現(xiàn)與內(nèi)度辛細胞敏感性相關(guān)的SNPs沒有一個在這些位點中?；蚪獯a認為這種差異可以通過以下方式解釋：（i）評估的是不同的表型（無反復生存與TAM的細胞敏感性）；（ii）關(guān)注的是不同的族裔群體（日本人與歐洲白種人）。總之，佳學基因通過用藥指導基因解碼研究證明了基于細胞的模型在全基因組鑒定TAM的藥物基因標記方面的實用性。這些基因檢測位點及其及其相應的靶基因一經(jīng)進一步驗證，可能被用于預測乳腺癌患者對TAM的敏感性。
