【佳學(xué)基因 】遺傳性血管性水腫基因解碼、基因檢測(cè)

 

【佳學(xué)基因 】遺傳性血管性水腫基因解碼、基因檢測(cè)

 

一、遺傳性血管性水腫基因檢測(cè)總述

遺傳性血管性水腫基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱(chēng)為 hereditary angioedema、簡(jiǎn)稱(chēng)為HAE的疾病進(jìn)行的各類(lèi)基因檢測(cè)的總稱(chēng)。遺傳性血管性水腫是ICD編碼是D84.1。佳學(xué)基因解碼揭示該病是以C1酯酶抑制因子(C1INH)或FⅫ基因突變?yōu)榉肿舆z傳學(xué)基礎(chǔ)、以反反復(fù)作的皮膚或黏膜下等軟組織水腫為主要表現(xiàn)的遺傳性疾病[1]?？梢赃M(jìn)行基因檢測(cè)。HAE是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，其發(fā)病機(jī)制為患者血漿蛋白C1抑制物水平降低或無(wú)活性，因不涉及組胺及免疫機(jī)制，因此對(duì)抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素及腎上腺素治療無(wú)效。HAE是一種罕見(jiàn)病，約占所有血管性水腫的2%[2]，其治療也與獲得性血管性水腫有效不同。HAE依據(jù)補(bǔ)體水平及功能可分為三型，Ⅰ型HAE(HAE-I): 又稱(chēng)普通型，占HAE的85%，由于C1INH編碼基因突變導(dǎo)致該蛋白產(chǎn)物功能缺陷，C1-INH和C4水平下降，且均小于診斷標(biāo)準(zhǔn)的50%；Ⅱ型HAE(HAE-Ⅱ)：又稱(chēng)變異型，占HAE的15%，C1-INH水平正常或升高，但其功能異常，C4水平下降;Ⅲ型HAE(HAE-FⅫ): 與C1INH基因突變無(wú)關(guān)，C1-INH、C4 和C1q 水平均正常，且C1-INH 功能也正常，但存在凝血因子Ⅻ因子突變。

遺傳性血管水腫（hereditary angioedema, HAE）又稱(chēng)C1抑制物缺乏癥，表現(xiàn)為C1抑制物量的缺乏或功能缺陷。是一種常染色體顯性遺傳病， 發(fā)病率為1/10000- 1/50000。 臨床上表現(xiàn)為反反復(fù)生的皮膚和粘膜下水腫。
 

二、什么樣的人應(yīng)當(dāng)做遺傳性血管性水腫基因檢測(cè)？

主要表現(xiàn)為反復(fù)性皮下或黏膜下水腫。HAE 可累及身體任何部位，其中以四肢、顏面、生殖器及消化道和呼吸道黏膜較為常見(jiàn)。Ⅰ型和Ⅱ型HAE反反復(fù)生的局限性水腫，水腫可發(fā)生在皮膚深層和黏膜，一般3～5 d即自行緩解。多發(fā)生在四肢、顏面和外生殖器，當(dāng)水腫發(fā)生在喉頭，有導(dǎo)致窒息死亡的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，有58.86%患者發(fā)生喉頭水腫，如未恰當(dāng)治療，從水腫發(fā)生到窒息，平均時(shí)間約4.6 h［6］。中國(guó)34.18%的患者具有胃腸道表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為劇烈腹痛、惡心和嘔吐。特征性的表現(xiàn)為腹痛時(shí)腹部B超示少量腹水，而且腹痛消失后，腹水隨即消失。Ⅲ型HAE臨床表現(xiàn)與Ⅰ型和Ⅱ型相似，但幾乎均發(fā)生于女性，且多在雌激素水平較高時(shí)發(fā)作，如口服含雌激素的避孕藥或妊娠時(shí)發(fā)生。

皮膚水腫具有以下特點(diǎn)：

1) 發(fā)作性：發(fā)作周期不定；

2) 局限性：顏面、四肢、外生殖器多發(fā);

3）自限性：一般持續(xù)2～3天，可自行緩解；

4) 非對(duì)稱(chēng)性：多發(fā)于單側(cè)肢體；

5) 不痛、不癢，不伴有蕁麻疹，抗組胺藥或皮質(zhì)激素治療無(wú)效。

口粘膜水腫特點(diǎn)如下：當(dāng)水腫發(fā)生于上呼吸道時(shí)，表現(xiàn)為喉頭水腫，治療不及時(shí)可窒息死亡；

當(dāng)水腫發(fā)生于胃腸道時(shí)，表現(xiàn)為急性腸梗阻的癥狀，并伴有少量腹水，多被誤診誤治，甚至行剖腹探查術(shù)。

輕微外傷、口腔內(nèi)操作及情緒變化等，常誘發(fā)水腫發(fā)作。
 

三、侍學(xué)基因遺傳性血管性水腫基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)分析

可發(fā)生于任何年齡，多見(jiàn)于青壯年。中國(guó)患者大多數(shù)（75%）在10~30歲起病，僅11.54%的患者在＜10歲起病，而德國(guó)患者中，約半數(shù)（51.2%）在＜10歲起病[8]。發(fā)病率為1/10萬(wàn)～1/15萬(wàn)[9]。因呼吸道黏膜水腫存在可致快速呼吸困難或窒息的潛在風(fēng)險(xiǎn)而被認(rèn)為是一種危及生命的急性水腫發(fā)作，死亡率可達(dá)30%～40%［10-11］，嚴(yán)重影響患者生命。
 

四、遺傳性血管性水腫的基因解碼

目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的與HAE發(fā)病相關(guān)的C1INH基因突變多達(dá)上百種，有很強(qiáng)的異質(zhì)性［12］。HAE傳統(tǒng)上即稱(chēng)之為C1抑制物（C1 inhibitor，C1-INH）缺乏癥，是由于C1-INH 基因突變導(dǎo)致C1-INH蛋白合成減少，低于正常的50%（Ⅰ型），或合成無(wú)功能蛋白，最終導(dǎo)致C1-INH功能降低，低于正常的50%（Ⅱ型）。
 

五、遺傳性血管性水腫基因檢測(cè)查病因

其病因是患者血清中C1酯酶抑制因子減少或功能缺損，以致C1過(guò)度活化，C4及C2的裂解失控，所生成的補(bǔ)體激肽增多，致使微血管通透性增高，引起水腫。HAE 可自發(fā)性發(fā)作，也可能因?yàn)閴毫?、手術(shù)或者感染等原因引發(fā)。
 

六、遺傳性血管性水腫基因檢測(cè)及臨床診斷

對(duì)于HAE的診斷，有家族史則支持HAE，無(wú)家族史也不能排除HAE，因?yàn)橛行掳l(fā)的散發(fā)病例。文獻(xiàn)報(bào)道［14］有25% HAE患者無(wú)家族史。除家族史外，反反復(fù)生的血管水腫的臨床特點(diǎn)，以及血中補(bǔ)體C1-INH濃度及功能水平的檢測(cè)，以及C1-INH和FⅫ基因突變篩查，均有助于HAE的診斷和分型。當(dāng)遇到單獨(dú)發(fā)生的無(wú)風(fēng)團(tuán)的水腫時(shí)，需行診斷HAE相關(guān)的補(bǔ)體C1-INH濃度和功能的檢查，必要時(shí)行C1-INH基因突變篩查和FⅫ基因突變篩查。診斷依據(jù)包括：

1) 家族史：有75%的患者有家族史，另有25%的患者無(wú)家族史；

2) 臨床表現(xiàn)；

3) 實(shí)驗(yàn)室檢查：主要是補(bǔ)體學(xué)檢測(cè)，表現(xiàn)為CH50和C4水平降低。特征性檢測(cè)是C1 抑制物的濃度水平降低（Ⅰ型），或C1抑制物濃度正常，但功能異常（Ⅱ型）。另有少數(shù)患者，只發(fā)生于家族女性，C1抑制物的濃度和功能均正常（Ⅲ型）。以上各種類(lèi)型患者中的C1q含量均正常。
 

七、遺傳性血管性水腫基因檢測(cè)確診后的治療

HAE 的治療分為急性發(fā)作期治療和緩解期預(yù)防性治療，后者包括短期預(yù)防性治療和長(zhǎng)期預(yù)防性治療。目前發(fā)作期優(yōu)選治療方法為補(bǔ)充C1-INH 濃縮劑，同時(shí)還可選擇新鮮冰凍血漿( FFP) 靜脈輸注。C1-INH濃縮劑、緩激肽受體拮抗劑和激肽激酶抑制劑是治療水腫急性發(fā)作的有效藥物，由于我國(guó)尚沒(méi)有以上新型HAE 的治療藥物，F(xiàn)FP 仍然是我國(guó)緊急處理HAE 癥狀的優(yōu)選方法。預(yù)防治療尤為重要，國(guó)內(nèi)目前主要是應(yīng)用雄性激素和抗纖溶制劑進(jìn)行預(yù)防治療[13]。

選擇性緩激肽B2受體拮抗劑艾替班特(Icatibant)于2011 年被FDA 批準(zhǔn)用于治療成人HAE的急性發(fā)作。激肽釋放酶抑制劑艾卡拉肽( Ecallantide)是一種重組劑，是一種有效的選擇性可逆性激肽釋放酶抑制劑，F(xiàn)DA于2009年批準(zhǔn)了艾卡拉肽用于治療16歲及以上患者HAE 的急性發(fā)作。

FDA批準(zhǔn)Berinert 用于治療青少年和成人HAE 的急性腹部和面部血管性水腫、喉部血管性水腫。歐洲藥品管理局(European medicines agency，EMA)也批準(zhǔn)了三種pdC1-INH 濃縮劑，療效與Berinertet相當(dāng)。2014 年FDA 批準(zhǔn)了Salix 醫(yī)藥公司開(kāi)發(fā)的Ruconest，用于治療急性成人和青少年HAE。本品為重組人C1 酯酶抑制因子，是FDA批準(zhǔn)的先進(jìn)重組C1酯酶抑制劑。FDA 于2017 年6 月批準(zhǔn)CSL Behring LLC公司生產(chǎn)的Haegarda 用于成人及青少年預(yù)防遺傳性血管性水腫發(fā)作，并授予其孤兒藥地位。Haegarda 是FDA 批準(zhǔn)的首種人C1 酯酶抑制劑，從血液捐獻(xiàn)者的血漿中提取制備，其劑型為皮下注射劑。Haegarda 只可用于日常預(yù)防HAE，而不能用于治療急性HAE。

緩解期預(yù)防性治療可選擇作用較弱的雄激素維持，如口服達(dá)那唑維持治療。此外納米過(guò)濾C1-INH 濃縮劑Cinryze 是一種新型納米過(guò)濾C1-INH 濃縮劑，在2008年被FDA 批準(zhǔn)用于預(yù)防HAE 發(fā)作?？估w維蛋白溶解劑如ε-氨基己酸或氨甲環(huán)酸也可以用于預(yù)防HAE 發(fā)作，療效雖不如雄激素，但可作為孕婦的選擇。外科手術(shù)前需要進(jìn)行短期預(yù)防，特別是口腔科的操作。

急性發(fā)作期治療

目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)有效藥物，如出現(xiàn)喉水腫，立即住院觀察并進(jìn)行相應(yīng)的治療；

嚴(yán)重咽喉水腫導(dǎo)致氣管插管不能進(jìn)行，應(yīng)立即行氣管切開(kāi)；如條件不具備，也可先用粗針頭行環(huán)甲膜穿刺，再行正規(guī)的氣管切開(kāi)術(shù)；如2個(gè)月內(nèi)再無(wú)發(fā)作，CH50及C4也均已接近正常，即可考慮拔管。在歐洲，C1抑制物生物制品已上市20余年，靜脈輸入30分鐘～1小時(shí)后即可緩解癥狀。

長(zhǎng)期預(yù)防性治療

目前國(guó)內(nèi)外較常應(yīng)用的藥物為達(dá)那唑，維持劑量視病情而定，50－600mg/天不等。

短期預(yù)防性治療

國(guó)內(nèi)多于術(shù)前10天口服達(dá)那唑，每日3次，每次200mg，術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用10天，如無(wú)發(fā)作可逐漸減量，至停藥。在歐洲，手術(shù)操作前500－1500U C1 抑制物。 
 

八、遺傳性血管性水腫基因檢測(cè)確診后的預(yù)后

HAE 雖然是一種罕見(jiàn)病，但常常給患者帶來(lái)極其嚴(yán)重的后果［15］。喉頭水腫可能導(dǎo)致窒息，胃腸劇烈絞痛可能給患者造成不必要的手術(shù)和止痛藥成癮，皮膚嚴(yán)重水腫引起損容及功能異常，女性HAE 患者擔(dān)憂生育的安全性，HAE 患者生活質(zhì)量顯著下降，甚至無(wú)法正常工作、學(xué)習(xí)，以至于很多這類(lèi)患者都有抑郁癥和焦慮癥。HAE 發(fā)作的年齡越早預(yù)后將越嚴(yán)重，在有效藥物(C1-INH 濃縮劑、激肽釋放酶抑制劑和緩激肽B2受體拮抗劑)問(wèn)世之前，HAE的死亡率高達(dá)20%～30%，適當(dāng)?shù)夭捎妙A(yù)防性干預(yù)可以改善病人的預(yù)后。
 

九、遺傳性血管性水腫基因檢測(cè)篩查

考慮進(jìn)行短期術(shù)前預(yù)防，特別是在牙科/口腔內(nèi)手術(shù)、支氣管鏡檢查或內(nèi)窺鏡檢查、氣管插管或上呼吸道或咽部手術(shù)的情況下。在開(kāi)始用雄激素進(jìn)行長(zhǎng)期預(yù)防之前，應(yīng)評(píng)估患者的心臟危險(xiǎn)因素，進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)( complete blood count，CBC)、尿液分析、肝功能檢查、血脂指標(biāo)和肝臟超聲檢查。在使用雄激素進(jìn)行長(zhǎng)期預(yù)防和停止治療6個(gè)月后，每6 個(gè)月監(jiān)測(cè)患者的CBC、尿液分析、血脂指標(biāo)，肝功能和血壓; 每年進(jìn)行一次肝臟超聲檢查。推遲篩查兒童HAE-Ⅰ/Ⅱ直到12 個(gè)月的年齡;對(duì)受影響父母的所有后代進(jìn)行檢查。Ⅰ/Ⅱ型HAE 患者的家屬應(yīng)進(jìn)行篩查，以便進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?。?duì)接受血液制品(包括pdC1-INH)的Ⅰ/Ⅱ型HAE 患者進(jìn)行甲型和乙型肝炎疫苗接種; 向所有HAE-Ⅰ/Ⅱ患者施用流感疫苗[16]。
 

遺傳性血管性水腫基因檢測(cè)的科學(xué)依據(jù)

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