【佳學(xué)基因檢測】基因檢測指導(dǎo)下的胰腺癌免疫治療

胰腺癌被認為是免疫原性差、免疫冷性的腫瘤，因為它對常見的免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1和抗CTLA-4抗體）的反應(yīng)效果有限。這種抵抗現(xiàn)象部分是由于腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫抑制機制所致。盡管免疫檢查點抑制（ICB）在其他類型癌癥中取得了顯著的成功，但單獨使用ICB治療對胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者的效果仍然有限。研究表明，單獨使用免疫檢查點抑制劑或與抗PD-1及抗CTLA-4抗體聯(lián)合使用時，治療的總體反應(yīng)率（ORR）分別為0%和3%。在本部分中，將介紹多種免疫治療策略，包括溶瘤病毒療法（OVT）、過繼細胞轉(zhuǎn)移療法、免疫檢查點抑制（ICB）、癌癥疫苗以及針對髓系細胞的免疫療法（見圖1）。

圖 1：胰腺癌治療中的免疫治療策略

胰腺導(dǎo)管腺癌的免疫反應(yīng)由樹突狀細胞（DC）、炎性巨噬細胞和CD4+ 輔助T細胞引導(dǎo)的抗原呈遞機制啟動，從而激活CD8+細胞毒性T細胞消除腫瘤。然而，調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）及抑制性細胞的存在抑制了這種反應(yīng)，導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成。為了抵消這些抑制途徑，提出了多種策略【CAF：癌相關(guān)成纖維細胞；CAR：嵌合抗原受體；CSF-1R：集落刺激因子1受體；CTLA-4：細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4；DLL：Delta樣配體；MDSC：髓系抑制細胞；MHC：主要組織相容性復(fù)合體；MQ：巨噬細胞；PD-1：程序性細胞死亡蛋白1；PD-L1：程序性死亡配體1；TCR：T細胞受體】。

溶瘤病毒療法（OVT）

溶瘤病毒療法（OVT）是一種新興的免疫治療方法，通過使用溶瘤病毒滲透并裂解癌細胞，釋放腫瘤抗原進入循環(huán)系統(tǒng)，從而啟動患者體內(nèi)的免疫反應(yīng)。溶瘤病毒具有特定的特性和針對性，使其成為一種有前景的治療策略。當(dāng)前的研究正致力于開發(fā)和利用不同類型的溶瘤DNA和RNA病毒來治療各類癌癥。病毒能夠侵入癌細胞的特性由其基因組決定。

Talimogene laherparepvec（T-VEC 或 OncoVEX GM-CSF）是一種經(jīng)基因改造的單純皰疹病毒（HSV），并已成為美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的首個用于治療黑色素瘤的溶瘤病毒。T-VEC病毒包含有GM-CSF基因，其在針對多種腫瘤細胞系（包括胰腺癌細胞）的實驗中展現(xiàn)出顯著的溶解效果。此外，另一種單純皰疹溶瘤病毒NV1020（r7020）和G207也能有效侵入并殺死體外和體內(nèi)的胰腺癌細胞。HF10是一種源自HSV-1并發(fā)生自然突變的病毒，這種病毒能夠顯著抑制腫瘤生長，并且對正常組織無害。在局部晚期胰腺癌的治療中，已通過直接注射HF10并聯(lián)合厄洛替尼和吉西他濱取得了良好的效果。當(dāng)H-1溶瘤小病毒與缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α抑制劑聯(lián)用時，能夠增強胰腺癌的抗腫瘤反應(yīng)并促進細胞凋亡，從而提高治療效果。
 

VCN-01 是一種專門設(shè)計用于在缺陷的RB1通路癌細胞中繁殖的溶瘤腺病毒。此外，它能夠生成透明質(zhì)酸酶，促進病毒在腫瘤中的擴散，并加速化療藥物和免疫細胞向腫瘤的遷移。當(dāng) VCN-01 與化療聯(lián)合使用時，可增強其抗癌效果，特別是在患有胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的動物模型中。值得一提的是，VCN-01 產(chǎn)生的透明質(zhì)酸酶能夠有效地清除腫瘤基質(zhì)，從而增強各種治療藥物（如化療藥物和治療性抗體）的運輸。一項臨床試驗表明，通過靜脈注射 VCN-01 用于治療 PDAC 患者是可行的，并且該給藥方式與可預(yù)測和可控制的不良事件（AE）相關(guān)。靜脈注射 VCN-01 顯示出良好的耐受性。這些結(jié)果為未來溶瘤病毒療法在胰腺癌免疫治療中的應(yīng)用提供了有力的支持。目前，多個臨床試驗正在進行，以評估不同溶瘤病毒療法在胰腺癌中的療效。

一項 I/II 期臨床試驗顯示，對于無法切除或轉(zhuǎn)移性 PDAC 患者，腫瘤內(nèi)注射 LOAd703（一種轉(zhuǎn)基因溶瘤腺病毒，編碼三聚化膜結(jié)合 (TMZ)-CD40L 和 4-1BB 配體）與標(biāo)準(zhǔn)的白蛋白結(jié)合型紫杉醇/吉西他濱化療聯(lián)合使用是安全且可行的。在最高劑量下，該治療達到了目標(biāo)緩解率，總體反應(yīng)率（ORR）為44%，疾病控制率為94%（NCT02705196）。此外，一項研究發(fā)現(xiàn)，溶瘤病毒 pelareorep 與免疫檢查點抑制劑 pembrolizumab 聯(lián)合使用，在未經(jīng)選擇的患者中展現(xiàn)了適度的療效，12名患者中有42%出現(xiàn)臨床受益。值得注意的是，該治療引起了顯著的免疫學(xué)變化，包括在治療反應(yīng)者的外周 CD8+ T 細胞中 VDAC1 表達上升，以及治療期間外周 CD4+ Treg 水平下降（NCT03723915）。目前，針對 T-VEC 的內(nèi)窺鏡給藥療效正在臨床試驗中評估，該試驗用于治療對至少一種化療方案耐藥的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者（NCT03086642）。

一項研究展示了一種名為 ONCOTECH 的新技術(shù)，該技術(shù)將溶瘤腺病毒（OA）與 T 細胞聯(lián)合使用，以增強病毒向腫瘤的輸送。通過工程化，OA 可靶向免疫檢查點蛋白 PD-L1。在 PDAC 小鼠模型中，ONCOTECH 使腫瘤細胞內(nèi)的 OA 顯著增加，導(dǎo)致 PD-L1 表達顯著下降，且存活率提高。總之，ONCOTECH 可能成為一種成功的治療方法，將病毒療法與細胞療法結(jié)合起來，用于癌癥治療。

過繼細胞轉(zhuǎn)移療法是一種對癌癥患者極具前景的免疫治療方法。該技術(shù)通過利用患者自身的免疫細胞（如 T 細胞）來對抗癌癥，這些細胞通常會被提取、復(fù)制并經(jīng)過基因修改，以增強其對癌細胞的識別和攻擊能力。美國食品和藥品管理局（FDA）在批準(zhǔn)針對某些血液癌癥的 CAR T 細胞療法方面取得的突破，極大推動了這一領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)研究。經(jīng)過改造的 T 細胞可以利用其獨特的分子特性，識別并攻擊腫瘤細胞。在接下來的討論中，我們將詳細闡述并分析這些免疫治療方法。

腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 療法

腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）是自然浸潤于腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞，也可以稱為腫瘤部位的免疫細胞。TIL 療法是一種充滿希望的治療策略，其基本原理是在手術(shù)切除腫瘤后，從患者體內(nèi)提取 TIL 進行體外擴增，并在培養(yǎng)后再輸回患者體內(nèi)。通過一些成功的技術(shù)，TIL 的產(chǎn)生和反應(yīng)性得到了增強，這些技術(shù)包括抑制 PD-1 受體、刺激 CD137 受體（4-1BB）以及提高 CD8+ T 細胞的水平。研究表明，來自胰腺腫瘤的功能性擴增 TIL 具有識別胰腺癌相關(guān)抗原的能力。根據(jù)薈萃分析，PDAC 患者的長期腫瘤學(xué)預(yù)后與特定類型的 TIL，尤其是 CD8+ T 細胞的水平密切相關(guān)。

目前，有兩項臨床試驗正在招募患者，旨在對轉(zhuǎn)移性 PDAC 患者實施 TIL 療法（NCT03935893 和 NCT01174121）。其中一項試驗將評估自體 TIL 與氟達拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合過繼轉(zhuǎn)移的療效，而另一項試驗則研究年輕 TIL 與重組白介素-2（IL-2 類似物）、派姆單抗、環(huán)磷酰胺和氟達拉濱聯(lián)合的療效。進一步解釋，年輕 TIL 方法涉及最小化體外 TIL 培養(yǎng)，并且在進行快速擴增和注入患者體內(nèi)之前，不選擇性地篩選出腫瘤識別的細胞。這種方法的客觀反應(yīng)率與篩選過的 TIL 相似，同時不會引入額外的毒性。
 

基因改造 T 細胞療法

TCR 工程化 T 細胞療法

TCR 工程化 T 細胞療法涉及在體外對 T 細胞進行基因修改，使其表達能夠識別腫瘤抗原的 TCR。這些 TCR 能夠識別通過 MHC I 類和 II 類分子呈遞的肽。目前，一項 I 期臨床試驗（NCT04809766）正在評估自體 MSLN 特異性 TCR T 細胞治療 IV 期胰腺癌患者的安全性和有效性。在該試驗中，患者將接受自體 MSLN 特異性 TCR-T 細胞與苯達莫司汀、環(huán)磷酰胺和氟達拉濱的聯(lián)合治療?；颊咴诎准毎蛛x后每 21 天接受三次 TCR-TMSLN 細胞輸注。該研究的主要目標(biāo)是評估安全性和劑量限制性毒性，同時也將評估治療的總體反應(yīng)率（ORR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。研究的目標(biāo)是在 15 名參與者中實現(xiàn) 20% 的顯著 ORR。

在另一項研究中，轉(zhuǎn)移性 PDAC 患者接受了自體 TCR 工程化 T 細胞治療。這些改造后的 T 細胞以克隆方式表達了兩種同種異體人類白細胞抗原（HLA）C*08:02 限制性 KRAS G12D。治療結(jié)果顯示，患者的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移明顯消退，總體部分反應(yīng)率為 72%。更重要的是，治療效果持續(xù)了 6 個月。在 T 細胞轉(zhuǎn)移 6 個月后，修飾的 T 細胞在外周血循環(huán)中的比例超過了 2%。

CAR T 細胞療法

CAR T 細胞療法可以看作是向患者施用活體藥物。當(dāng)前可用的 CAR T 細胞療法是根據(jù)每位患者的需求進行個性化定制的。此類療法通過從患者體內(nèi)提取 T 細胞，并在實驗室中對其進行基因改造，使其在細胞表面產(chǎn)生 CAR。特定的 CAR 能夠識別并結(jié)合在癌細胞表面特定的蛋白質(zhì)（即腫瘤抗原）上。盡管 CAR T 細胞療法在治療某些類型的 B 細胞白血病和淋巴瘤方面取得了顯著的臨床效果，但在實體瘤和某些血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用仍面臨多種挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括生命危險的毒性反應(yīng)、細胞因子釋放綜合征（CRS）、抗腫瘤效果不足、抗原逃逸和治療藥物的運輸障礙等。