【佳學(xué)基因檢測(cè)】胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC)的診斷和治療需要基因檢測(cè)嗎？
胰腺癌的致癌過(guò)程
胰腺癌具有多種組織學(xué)分類，各類型在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展、生物學(xué)特性、臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)上存在差異，其中以胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC) 最為常見(jiàn)，占比超過(guò) 90%（>90%）。因此，本篇將簡(jiǎn)要介紹 PDAC 的致癌過(guò)程，作為代表性示例。
通常，胰腺癌從初期發(fā)展到臨床上可被檢測(cè)到的階段需要超過(guò) 20 年的時(shí)間。這為肥胖和糖尿病等因素在胰腺癌發(fā)生過(guò)程中提供了充足的時(shí)間窗口。PDAC 的細(xì)胞來(lái)源至今仍存在爭(zhēng)議，腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞在轉(zhuǎn)化潛能上都有差異。然而，研究表明，原癌基因 KRAS 的突變是導(dǎo)致胰腺癌發(fā)生的最常見(jiàn)事件，也是癌癥啟動(dòng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在癌前病變（如胰腺上皮內(nèi)瘤變，PanIN）的發(fā)展過(guò)程中，腫瘤抑制基因往往會(huì)被逐步抑制或失活，涉及的基因包括細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 2A (CDKN2A)、腫瘤抑制因子 p53 (TP53) 和 SMAD 家族成員 4 (SMAD4) 等。換言之，僅有 KRAS 基因的單一突變不足以引發(fā)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，其他基因突變的積累才會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞識(shí)別、KRAS 信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、衰老、DNA 修復(fù)和代謝等方面的功能紊亂。PanIN 分為 1~3 級(jí)，只有 PanIN3（高級(jí)別發(fā)育不良）才是原位癌的真正前兆。在這些腫瘤中，細(xì)胞異質(zhì)性表現(xiàn)為化生上皮和低級(jí)別發(fā)育不良，其中有許多簇狀細(xì)胞參與了周圍腺體組織的炎癥反應(yīng)。神經(jīng)內(nèi)分泌類型的 PanIN 能夠響應(yīng)神經(jīng)元信號(hào)，進(jìn)而促進(jìn)病變的生長(zhǎng)，并且這些細(xì)胞常常會(huì)脫落并侵入周圍基質(zhì)，促進(jìn)轉(zhuǎn)移，甚至在尚未形成癌癥的情況下就有轉(zhuǎn)移傾向。
PDAC 的促纖維增生基質(zhì)中包含胰腺星狀細(xì)胞（PSC）、激活的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、其他免疫細(xì)胞、癌細(xì)胞和微血管。這一免疫抑制的微環(huán)境特征在于炎癥反應(yīng)的紊亂和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）異常，能夠有效阻止癌細(xì)胞被免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊。作為腫瘤微環(huán)境（TME）的重要組成部分，TAM 在胰腺癌的致癌炎癥環(huán)境中起著至關(guān)重要的作用。首先，致癌性 KRAS 通過(guò)激活核因子 κB（NF-κB）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 3（STAT3）、糖原合酶激酶 3（GSK3）/活化 T 細(xì)胞核因子（NFAT）通路，推動(dòng)癌前病變中的促炎信號(hào)傳導(dǎo)，其中炎性巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌刺激介質(zhì)，促進(jìn)腺泡細(xì)胞去分化、腺泡到導(dǎo)管上皮化生（ADM）以及癌前病變的形成。接下來(lái)，炎性巨噬細(xì)胞通過(guò)上調(diào)金屬蛋白酶或基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）組織抑制因子，促進(jìn) ADM，從而重塑腺泡微環(huán)境。然而，僅由 KRAS 突變引起的局部炎癥并不足以導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)生，這還需要其他的炎癥反應(yīng)和基因改變作為“燃料”。在 PanIN1 病變中，分泌的炎癥細(xì)胞因子會(huì)激活巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，這對(duì)抑制炎癥并促進(jìn)病變的生長(zhǎng)起著至關(guān)重要的作用。最后，TAM 通過(guò)抑制 T 細(xì)胞的免疫作用，并調(diào)節(jié)纖維蛋白的形成、血管化及血管生成，促進(jìn) PDAC 的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、侵襲性和轉(zhuǎn)移。
腫瘤微環(huán)境中的其他成分也參與了 PDAC 的起始過(guò)程。來(lái)自多種來(lái)源的 CAF 負(fù)責(zé)合成包含多種成分的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），而 PSC 則是促纖維增生反應(yīng)的主要貢獻(xiàn)者。在正常胰腺中，靜止的胰腺星狀細(xì)胞（PSC）在急性或慢性炎癥過(guò)程中被激活，并且其形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞樣細(xì)胞，從而增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成。因此，大量的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）和富含膠原蛋白及透明質(zhì)酸的 ECM 有助于血管系統(tǒng)的形成，并增加組織張力，進(jìn)而創(chuàng)造一個(gè)缺氧的微環(huán)境，這改變了腫瘤的代謝特征，這一過(guò)程對(duì)癌變至關(guān)重要。此外，與 PDAC 中 T 細(xì)胞功能抑制導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖、免疫逃逸和轉(zhuǎn)移相反，B 細(xì)胞則通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞增殖、抑制抗腫瘤免疫并以多種方式促進(jìn)癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移（如圖 1 所示）。
總的來(lái)說(shuō)，KRAS 基因的突變是胰腺癌發(fā)生過(guò)程中的最早事件之一，它通過(guò)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)腺泡細(xì)胞、導(dǎo)管細(xì)胞、免疫細(xì)胞及成纖維細(xì)胞之間的相互作用，激活內(nèi)在的致癌途徑，這些途徑共同形成了一個(gè)有利于腫瘤進(jìn)展各個(gè)階段的免疫抑制和纖維化微環(huán)境，從而增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的可塑性。無(wú)論病理特征如何變化，肥胖、糖尿病以及胰腺癌中普遍存在炎癥反應(yīng)、免疫異常和纖維化的微環(huán)境異常。因此，可以推測(cè)，這些相似性可能是胰腺癌發(fā)生的主要驅(qū)動(dòng)因素。為進(jìn)一步了解這一過(guò)程，本文將更詳細(xì)地回顧 PDAC 的致癌過(guò)程。
哪些基因參與胰腺癌的發(fā)生過(guò)程——基因解碼揭示根本原因
有利于PDAC形成的PanIN的進(jìn)展和微環(huán)境
（ADM腺泡至導(dǎo)管化生、CAF癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞、CDKN2A細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A、DCLK1雙皮質(zhì)素樣激酶1、ECM細(xì)胞外基質(zhì)、EGFR表皮生長(zhǎng)因子受體、KRAS Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物、MMPs基質(zhì)金屬蛋白酶、PanIN胰腺上皮內(nèi)腫瘤、PDAC胰腺導(dǎo)管腺癌、PSC胰腺星狀細(xì)胞、SMAD4 SMAD家族成員4、TP53腫瘤抑制因子p53、Tregs T輔助細(xì)胞、TH輔助T。）
在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的形成過(guò)程中，胰腺上皮內(nèi)腫瘤（PanIN）的進(jìn)展和微環(huán)境發(fā)揮著重要作用。正常情況下，導(dǎo)管細(xì)胞能夠轉(zhuǎn)分化為腺泡細(xì)胞，這是胰腺為了維持其正常功能所進(jìn)行的補(bǔ)償性再生過(guò)程。同時(shí)，在炎性巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）刺激的作用下，高度可塑性的腺泡細(xì)胞能夠通過(guò)化生過(guò)程（即腺泡到導(dǎo)管的轉(zhuǎn)變）轉(zhuǎn)化為導(dǎo)管細(xì)胞。在致癌KRAS突變的存在下，這些細(xì)胞保持其導(dǎo)管表型，并隨之增強(qiáng)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)伴隨腫瘤抑制基因（如CDKN2A、TP53、BRCA2和SMAD4）的失活，最終形成原位癌。
最初，致癌KRAS通過(guò)激活巨噬細(xì)胞中的促炎信號(hào)傳導(dǎo)，并通過(guò)產(chǎn)生MMP來(lái)促進(jìn)腺泡細(xì)胞的導(dǎo)管化生（ADM）。此外，KRAS突變還促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的分泌，推動(dòng)腫瘤微環(huán)境的變化。在低級(jí)別的PanIN病變（如PanIN1A、PanIN1B和PanIN2）中，一些來(lái)源于腺泡的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶DCLK1+細(xì)胞被認(rèn)為充當(dāng)具有癌癥干細(xì)胞功能的祖細(xì)胞。
在此過(guò)程中，巨噬細(xì)胞激活胰腺星狀細(xì)胞（PSC），使其轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF），進(jìn)一步增強(qiáng)促纖維化反應(yīng)并促進(jìn)ECM的生成，進(jìn)而增加組織張力并在PanIN病變內(nèi)形成缺氧的微環(huán)境。這種微環(huán)境中充滿了癌前化生上皮和叢狀細(xì)胞。CAF還可以激活免疫抑制性的B細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和TH17細(xì)胞，并與巨噬細(xì)胞協(xié)同作用，破壞CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能。
在這一過(guò)程中，癌前細(xì)胞通過(guò)增強(qiáng)的KRAS信號(hào)傳導(dǎo)逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)化。這種免疫抑制微環(huán)境中的細(xì)胞周期、凋亡、衰老、DNA修復(fù)和代謝異常，共同促進(jìn)了PDAC的形成。
胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC)的診斷和治療需要基因檢測(cè)嗎？
胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC) 的診斷和治療中，基因檢測(cè)可以提供重要的信息，雖然不是所有患者都需要常規(guī)進(jìn)行基因檢測(cè)，但在一些情況下，它對(duì)于個(gè)性化治療和預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要。
基因檢測(cè)在診斷中的作用
對(duì)于胰腺導(dǎo)管腺癌的診斷，常規(guī)的影像學(xué)檢查（如CT、MRI、內(nèi)窺鏡超聲等）和組織活檢是基礎(chǔ)方法。然而，基因檢測(cè)可以幫助確認(rèn)病變的分子特征，尤其是在以下情況下：
- 高風(fēng)險(xiǎn)人群篩查：例如家族性胰腺癌或遺傳性綜合征（如BRCA突變、Lynch綜合征等）的人群，基因檢測(cè)可以幫助識(shí)別潛在的遺傳突變，提前診斷或監(jiān)測(cè)。
- 腫瘤分子特征分析：通過(guò)基因檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)KRAS突變、TP53、CDKN2A、SMAD4等基因的突變，這些基因變化是PDAC發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)因素。這些突變有助于癌癥的分期、預(yù)測(cè)以及個(gè)體化治療策略的制定。
基因檢測(cè)在治療中的作用
基因檢測(cè)在PDAC治療中具有以下幾個(gè)重要用途：
- 靶向治療：基因檢測(cè)可揭示患者腫瘤中可能存在的靶點(diǎn)，如BRCA突變（可應(yīng)用PARP抑制劑治療）、HER2擴(kuò)增、KRAS突變等。特定的靶向藥物或免疫治療可能對(duì)具有特定基因突變的PDAC患者有效。
- 預(yù)后評(píng)估：某些基因突變與PDAC的預(yù)后相關(guān)。例如，SMAD4和TP53的突變通常與不良預(yù)后相關(guān)。通過(guò)基因檢測(cè)可以幫助醫(yī)生評(píng)估患者的病情，并做出相應(yīng)的治療決策。
- 個(gè)性化治療方案：基因檢測(cè)能夠揭示腫瘤的特定分子特征，從而為患者量身定制個(gè)性化的治療方案，優(yōu)化治療效果并減少副作用。
3. 基因檢測(cè)的挑戰(zhàn)與局限性
盡管基因檢測(cè)有助于提供精準(zhǔn)的診斷和治療方案，但在PDAC的常規(guī)治療中，基因檢測(cè)仍然面臨一些挑戰(zhàn)：
- 樣本獲取困難：胰腺腫瘤的組織樣本采集較為困難，尤其是在局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者中，但這一困難可通過(guò)行多次活檢或使用液體活檢（通過(guò)血液或其他體液檢測(cè)DNA片段）進(jìn)行解決。
- 基因突變的多樣性：PDAC是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，多個(gè)基因突變可能存在于同一患者的不同部位，導(dǎo)致治療策略的制定更加復(fù)雜。
- 藥物可用性限制：雖然基因檢測(cè)能夠發(fā)現(xiàn)潛在的靶點(diǎn)，但針對(duì)某些基因突變的靶向藥物可能仍處于臨床試驗(yàn)階段，尚未廣泛應(yīng)用于常規(guī)治療中。
總結(jié)
基因檢測(cè)在胰腺導(dǎo)管腺癌的診斷和治療中可以提供重要的分子信息，尤其在靶向治療和預(yù)后評(píng)估方面具有潛在價(jià)值。然而，基因檢測(cè)并非每位患者都必須進(jìn)行，它的應(yīng)用更多是根據(jù)病人的具體情況和治療需求來(lái)決定的。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步和靶向藥物的研發(fā)，未來(lái)在PDAC的個(gè)性化治療中，基因檢測(cè)的作用將更加突出。
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
