【佳學基因檢測】深化乳腺癌的基因原因，基因檢測更有幫助

腫瘤科基因檢測

《乳腺癌的發(fā)病原因的基因檢測分析》指出，大量的原發(fā)性乳腺腫瘤基因組表征揭示了顯著的腫瘤間異質(zhì)性，并且為早期乳腺癌的分子分類提供了更細致的視角，這對預后和治療選擇具有重要意義。早期乳腺癌中也存在腫瘤內(nèi)基因組異質(zhì)性，突顯出原發(fā)性腫瘤內(nèi)部的復雜克隆結(jié)構(gòu)。

原發(fā)性腫瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）在不同乳腺癌亞型中表現(xiàn)出差異，尤其是在適應性免疫反應方面。盡管已有對一些早期乳腺癌適應性免疫反應的性質(zhì)、免疫編輯狀態(tài)以及T細胞受體（TCR）庫的多樣性進行了分析，但有關(guān)轉(zhuǎn)移性病變的信息仍然缺乏。

大規(guī)?；驒z測與基因解碼分析已經(jīng)揭示了乳腺癌轉(zhuǎn)移的基因組和轉(zhuǎn)錄組學特征，并對匹配的原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移性腫瘤進行了全基因組測序，確定了在轉(zhuǎn)移性腫瘤中相較于原發(fā)性腫瘤富集的靶點。盡管這些研究樣本數(shù)量龐大，但通常僅限于單個轉(zhuǎn)移樣本。

轉(zhuǎn)移性乳腺癌中可以觀察到基因組進化，這一現(xiàn)象初期在個別病例中被記錄。一些尸檢病例報告揭示了不同轉(zhuǎn)移中的靶向治療基因組耐藥機制的異質(zhì)性。最近，兩項對多個轉(zhuǎn)移灶進行分析的小規(guī)模尸檢研究證實了轉(zhuǎn)移間的顯著異質(zhì)性。

然而，乳腺癌的基因解碼開始多重療法耐藥性乳腺癌的多個轉(zhuǎn)移灶進行全面的分子分析，包括對惡性病灶、TME區(qū)域和TCR庫的檢查，這是一咱系統(tǒng)性基因解碼。佳學基因腫瘤基因解碼在此分享對10例致命多重耐藥性乳腺癌患者的溫尸檢中多個個體轉(zhuǎn)移灶進行了廣泛的多平臺分子分析，包括DNA測序、RNA測序、TCR測序、H&E切片數(shù)字病理學和免疫組織化學。通過這一基因解碼，佳學基因檢測能夠表征個體轉(zhuǎn)移灶中的突變和拷貝數(shù)變異（CNA）情況，推斷其克隆祖先，評估各轉(zhuǎn)移灶中的TME特征，識別預測的新抗原，并分析轉(zhuǎn)移灶中的TCR庫，從而為經(jīng)歷多種全身療法的致命乳腺癌提供詳細的分子特征。

乳腺癌基因檢測在診斷與治療中的作用

腫瘤的基因解碼基因檢測對10例接受多種療法的乳腺癌患者進行了尸檢，收集了多區(qū)域轉(zhuǎn)移樣本并進行了全面的分子分析，重點探討了致死性癌癥中基因組畸變、腫瘤微環(huán)境（TME）特征和T細胞適應性免疫反應的異質(zhì)性。這是一項少有的系統(tǒng)性的、深具規(guī)模綜合分析，盡管之前有基因解碼分析了部分腫瘤樣本的DNA，但相對較少。

基因組分析結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性腫瘤中的私有驅(qū)動突變相對較少，幾乎所有驅(qū)動的拷貝數(shù)變化（CNA）和單核苷酸變異（SNV）都在所有轉(zhuǎn)移或其子集之間共享。隨著轉(zhuǎn)移的發(fā)生，轉(zhuǎn)移性干細胞和進化枝突變積累了更高比例的乘客突變等位基因，這意味著它們在功能上可能受到抑制。

在6個病例中，對可用的原發(fā)樣本進行了靶向深度測序，確認了一部分測試突變與手術(shù)切除的腫瘤相關(guān)。然而，在其中五個病例中，深度測序未能識別出一些關(guān)鍵的轉(zhuǎn)移性干細胞突變和大多數(shù)的轉(zhuǎn)移性進化枝突變，這可能是因為轉(zhuǎn)移性細胞可能來源于未在原發(fā)腫瘤中采樣的次要克隆。這一發(fā)現(xiàn)提示需要關(guān)注轉(zhuǎn)移性腫瘤的空間異質(zhì)性。

通過基因組系統(tǒng)發(fā)育分析，基因解碼表明每個病例中的多個轉(zhuǎn)移瘤分為少數(shù)進化枝，顯示出由共同祖先衍生的特征。每個進化枝在解剖上分布到一個或多個靶器官中，轉(zhuǎn)移的基因組幾乎完全分離，僅在有限數(shù)量的情況下觀察到不同進化枝之間的交叉播種。

這種轉(zhuǎn)移模式的研究為乳腺癌的治療策略提供了重要見解。傳統(tǒng)上，轉(zhuǎn)移級聯(lián)的觀點集中在單個細胞的播種，但佳學基因解碼發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤細胞（CTC）簇在轉(zhuǎn)移過程中具有顯著的轉(zhuǎn)移潛力。這種對轉(zhuǎn)移機制的理解，有助于更好地制定個體化治療方案。

分析的10個病例均為接受多線靶向治療和化療的患者，顯示了多重療法對乳腺癌治療的影響。整體而言，這項研究為乳腺癌的基因檢測在診斷與治療中的應用提供了重要的分子依據(jù)，并強調(diào)了在制定個體化治療策略時考慮腫瘤的遺傳特征和微環(huán)境的重要性。
 

乳腺癌基因檢測在耐藥機制與免疫應答中的作用

在引乳腺癌基因解碼中，對10例接受過多種靶向治療（包括激素治療和抗Her2）以及化療的乳腺癌患者進行分析，發(fā)現(xiàn)每位患者均對治療產(chǎn)生了耐藥性。雖然患者數(shù)量較少且治療類型多樣，無法明確耐藥機制，但病例308顯示出所有轉(zhuǎn)移灶均存在典型的ESR1激活突變，可能與激素治療的耐藥性相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)與其他兩個病例形成對比：病例288中部分轉(zhuǎn)移灶喪失了雌激素受體（ER）表達，而在病例290中則同時出現(xiàn)了ER表達喪失和ESR1激活突變。這表明，識別這些不同形式的耐藥性可能需要進行多次轉(zhuǎn)移性活檢。

對致死性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的尸檢進行的綜合分析提供了獨特的機會，探討了跨區(qū)域轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤與TME之間的相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)預測的新抗原來源于轉(zhuǎn)移性干細胞和進化枝突變，這與肺癌研究中的結(jié)果相似。免疫選擇在轉(zhuǎn)移中較為少見，表明大多數(shù)晚期乳腺癌處于免疫逃逸階段。

轉(zhuǎn)移中的TME組成及其空間結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出異質(zhì)性，這種多樣性可能影響免疫檢查點抑制劑的治療效果。例如，PD1和PDL1在不同轉(zhuǎn)移中的表達水平各異，HLA缺失的發(fā)生則顯示腫瘤細胞在進化過程中可能通過避免呈現(xiàn)新抗原來逃避免疫監(jiān)視。

適應性免疫系統(tǒng)的有效性主要取決于腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）中T細胞受體（TCR）庫的多樣性。盡管不同患者之間的TCR共享水平較低，但許多TCR在所有轉(zhuǎn)移灶（干細胞TCR）或至少兩個轉(zhuǎn)移灶（進化枝TCR）中共享。這表明針對腫瘤新抗原的特定TCR可能在轉(zhuǎn)移部位表現(xiàn)出克隆優(yōu)勢。盡管未能確定克隆不平等與腫瘤內(nèi)異質(zhì)性或新抗原負擔之間的關(guān)聯(lián)，但其他因素如趨化因子可能會影響T細胞的遷移和增殖。

在特定轉(zhuǎn)移器官內(nèi)，TCR的相似性較高，表明在同一患者的不同轉(zhuǎn)移灶中，TCR庫可能針對特定器官進行調(diào)整。這樣的觀察結(jié)果表明，轉(zhuǎn)移往往來源于共同的基因組祖先。在對四個病例的并行全外顯子組測序（WES）和TCR測序數(shù)據(jù)的分析中，發(fā)現(xiàn)基因組系統(tǒng)發(fā)育樹與TCR庫的相似性高度一致，支持癌癥基因組與TCR庫共同進化的假設(shè)。

這些發(fā)現(xiàn)對基于T細胞的免疫療法具有重要意義，特別是在開發(fā)針對新抗原的疫苗時，可以為提高治療效果提供新的方向和依據(jù)。
 

乳腺癌轉(zhuǎn)移中的T細胞受體（TCR）庫與基因組進化的關(guān)系

這個乳腺癌基因檢測的結(jié)果表明，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）中的TCR庫針對特定轉(zhuǎn)移器官進行了調(diào)整，且轉(zhuǎn)移瘤常常具有共同的基因組祖先。在對四個病例的轉(zhuǎn)移瘤進行平行全外顯子組測序（WES）和TCR測序分析時，發(fā)現(xiàn)基因組系統(tǒng)發(fā)育樹與TCR庫的Jaccard樹結(jié)構(gòu)高度相似。這一發(fā)現(xiàn)通過生態(tài)學工具的正式測試得到了統(tǒng)計學支持，進一步驗證了轉(zhuǎn)移瘤的基因組和TCR庫共同進化的假說。

此外，另一種可能的解釋是，具有組織特異性TCR庫的駐留T細胞可能會滲透到轉(zhuǎn)移瘤中，導致觀察到的TCR相似性。這種組織間TCR庫的差異可能是影響轉(zhuǎn)移性癌細胞克隆進化的關(guān)鍵因素。這些發(fā)現(xiàn)對基于T細胞的免疫療法具有深遠影響，特別是在設(shè)計針對新抗原的疫苗時，應考慮不同轉(zhuǎn)移部位的TCR組成差異。同時，針對患者的過繼性T細胞療法也應反映轉(zhuǎn)移部位之間的反應性差異。

值得注意的是，轉(zhuǎn)移灶間共享的TCR以及大多數(shù)新抗原在多個轉(zhuǎn)移灶中共享的現(xiàn)象，可能為基于T細胞的療法和免疫檢查點抑制劑的優(yōu)化提供新的思路，從而在所有轉(zhuǎn)移灶中有效激發(fā)抗腫瘤反應。

乳腺部癌基因原因了解的深化對多區(qū)域轉(zhuǎn)移的致命乳腺癌進行了廣泛分析，為理解轉(zhuǎn)移的傳播與發(fā)展、藥物耐藥機制的變化、預測的新抗原景觀及其與腫瘤微環(huán)境（TME）的關(guān)系，以及T細胞適應性免疫反應與轉(zhuǎn)移基因組的共同進化提供了獨特視角。這些數(shù)據(jù)提示研究界應考慮啟動一項致命癌癥基因組計劃，旨在對具有詳細治療暴露史的患者的大量尸檢病例進行研究，以建立關(guān)于治療耐藥性和癌癥免疫逃逸機制的詳細綜合圖譜。