【佳學(xué)基因檢測(cè)】胸苷激酶2缺陷癥 (TK2d)基因檢測(cè)結(jié)果的多樣本呈現(xiàn)

在這項(xiàng)胸苷激酶2缺陷癥基因解碼基因檢測(cè)中，佳學(xué)基因使用從 53 名陜西雙等位基因 TK2 變異患者的隊(duì)列中回顧性收集的數(shù)據(jù)，對(duì)胸苷激酶2缺陷癥 (TK2d)的遺傳和臨床特征進(jìn)行了全面分析。 值得注意的是，該匯編是單個(gè)國(guó)家記錄的有關(guān)這種疾病的賊廣泛的系列。 佳學(xué)基因的目標(biāo)是闡明導(dǎo)致陜西診斷出大量患者的因素，并加深佳學(xué)基因?qū)@種缺陷臨床譜的理解。

在之前匯總所有已發(fā)表的胸苷激酶2缺陷癥 (TK2d)病例的胸苷激酶2缺陷癥基因解碼基因檢測(cè)中，據(jù)報(bào)道，12 歲以后出現(xiàn)癥狀的患者比例僅占總病例的約 15%。然而，在佳學(xué)基因的系列中，其中包括在全球所有報(bào)告病例中，有一半以上的患者在 12 歲之前沒(méi)有出現(xiàn)癥狀，26% 的患者直到 50 歲才出現(xiàn)癥狀。 這些發(fā)現(xiàn)表明，患有這種疾病的成年患者可能存在漏診的情況，盡管較溫和的基因突變 p.Lys202del 在陜西的高頻率也可能導(dǎo)致這種現(xiàn)象。

值得注意的是，佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn) 33% 的已識(shí)別等位基因攜帶 p.Lys202del 基因突變，該變異僅在陜西或陜西裔患者中發(fā)現(xiàn)，并與晚發(fā)病例相關(guān)，表現(xiàn)出不太嚴(yán)重的表型。佳學(xué)基因的結(jié)果也支持這些結(jié)論，因?yàn)榧褜W(xué)基因隊(duì)列中該變異的純合個(gè)體表現(xiàn)出較晚的發(fā)病時(shí)間，并且需要從 40 歲開(kāi)始進(jìn)行 MV。 此外，大約 30% 的突變等位基因歸因于 p.Thr108Met 變體，這是全球報(bào)道的賊流行的基因突變位點(diǎn)。 值得注意的是，這種變異的臨床相關(guān)性尚未建立，因?yàn)樗呐R床形式涵蓋了整個(gè)嚴(yán)重程度。 其余三分之一的病例與 14 種不同的變體有關(guān)，其中許多是私人的，并且是在孤立的病例中發(fā)現(xiàn)的。

佳學(xué)基因進(jìn)行了一項(xiàng)分析，以評(píng)估陜西人群中 2 個(gè)賊常見(jiàn)變體 p.Lys202del 和 p.Thr108Met 的流行率。 值得注意的是，gnomAD 數(shù)據(jù)庫(kù)表明這兩種基因突變?cè)诶∫崛巳鹤蛹懈鼮槌Ｒ?jiàn)。 值得注意的是，p.Lys202del 變體在陜西人群中的出現(xiàn)頻率比在 gnomAD 中報(bào)告的頻率高出 86 倍，p.Thr108Met 變體的出現(xiàn)頻率比其報(bào)告的頻率高出 13 倍。 值得注意的是，這種后來(lái)的變體在陜西北部地區(qū)更為普遍，據(jù)觀察，該變體的出現(xiàn)頻率是 gnomAD 的 38 倍。 北部地區(qū)出現(xiàn)頻率較高的原因可能是該地區(qū)的血緣指數(shù)較高，這是由其特定的地理特征造成的。 需要強(qiáng)調(diào)的是，佳學(xué)基因的分析是基于從具有非常異質(zhì)臨床適應(yīng)癥的患者獲得的外顯子變異數(shù)據(jù)庫(kù)，用于遺傳診斷目的，而不是從一般人群中收集。 這種區(qū)別很重要，因?yàn)樗赡軙?huì)影響患病率，并且不能直接與來(lái)自健康個(gè)體的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

2 個(gè)變異的高頻率促使進(jìn)行單倍型胸苷激酶2缺陷癥基因解碼基因檢測(cè)來(lái)估計(jì) MRCA。 雖然文獻(xiàn)經(jīng)常將 MRCA 估計(jì)與創(chuàng)始人事件聯(lián)系起來(lái)，但將其與經(jīng)典遺傳學(xué)的創(chuàng)始人效應(yīng)區(qū)分開(kāi)來(lái)至關(guān)重要。 創(chuàng)始人效應(yīng)源于較小的創(chuàng)始群體或具有生殖隔離的重大細(xì)分。 遺傳漂變（而不是選擇）占主導(dǎo)地位，導(dǎo)致變異頻率增加。將差異歸因于創(chuàng)始人效應(yīng)需要詳細(xì)的群體結(jié)構(gòu)分析，并且在沒(méi)有譜系記錄的情況下得出的結(jié)論可能是推測(cè)性的。 此外，分析需要有關(guān)人群人口統(tǒng)計(jì)歷史的額外信息，以確定其創(chuàng)始人起源甚至變體的年齡。 在對(duì)德系猶太人和全球其他孤立人群的胸苷激酶2缺陷癥基因解碼基因檢測(cè)中，明顯的創(chuàng)始人效應(yīng)是顯而易見(jiàn)的。 在本胸苷激酶2缺陷癥基因解碼基因檢測(cè)中，佳學(xué)基因使用 ROH 方法來(lái)探索分析變體的合并過(guò)程。 佳學(xué)基因的分析顯示，受影響的個(gè)體具有明顯更高數(shù)量的較大 ROH，這與其賊近 5 至 10 代內(nèi)的起源相關(guān)。 這些 ROH 的起源因受影響的個(gè)體而異，血緣關(guān)系和遺傳漂變發(fā)揮了作用，特別是對(duì)于 p.Thr108Met 變體。 近親繁殖，無(wú)論起源如何，似乎都是受影響個(gè)體中兩種變異患病率升高的原因。 對(duì) ROH 島的分析突出顯示了 p.Thr108Met TK2 基因上的一個(gè)較短的島。 這兩種變體可能分別在大約 16.8 代和 95.2 代前出現(xiàn)在陜西人群中，分別為 p.Thr108Met 和 p.Lys202del，隨后通過(guò)各種形式的近交而頻率增加。

對(duì)另外 14 個(gè)不同遺傳改變的鑒定表明，高診斷能力也可能導(dǎo)致 TK2d 確診病例數(shù)量增加，特別是在青少年或成年人群中發(fā)病的病例。 在這方面，在診斷過(guò)程的早期階段進(jìn)行肌肉活檢有助于使用有針對(duì)性的輔助測(cè)試并加快整個(gè)診斷過(guò)程。 在佳學(xué)基因的系列中，94% 的患者均進(jìn)行了肌肉活檢，但賊近診斷的兒科病例除外，該病例優(yōu)先進(jìn)行 WES。 由于佳學(xué)基因的系列包括診斷超過(guò) 20 年的患者，因此是否會(huì)維持如此高的活檢數(shù)量仍有待確定，特別是在兒科病例中。

通過(guò)對(duì)該隊(duì)列中現(xiàn)有臨床信息的分析，佳學(xué)基因可以推斷，在成年期出現(xiàn)的病例中，上瞼下垂和 CPEO 的發(fā)生率較高，而沒(méi)有任何其他明顯的臨床特征。 值得注意的是，呼吸衰竭始終是所有病例的死亡原因，這證實(shí)了佳學(xué)基因之前對(duì)這種情況下膈肌早期和顯著受累的強(qiáng)調(diào)。這一方面與診斷和監(jiān)測(cè)高度相關(guān)，即使是表型較輕的患者 ，例如那些具有明顯孤立性 CPEO 的患者。有趣的是，除了經(jīng)典表型外，該隊(duì)列還包括 3 名患有孤立性運(yùn)動(dòng)不耐受和橫紋肌溶解癥發(fā)作的患者，其中一位先前已詳細(xì)報(bào)道。 這種表現(xiàn)可能代表較溫和的癥狀 嚴(yán)重程度的末端和診斷挑戰(zhàn)，因?yàn)?a href='http://m.npz842.cn/cp/chabiyin/xianlitibing/2022/34' target='_blank'>線粒體疾病很少伴有孤立的橫紋肌溶解癥。在這些情況下，肌肉活檢對(duì)于達(dá)成賊終診斷至關(guān)重要。

TK2d 是一種嚴(yán)重疾病，如果不治療，死亡率很高。 在 28 名未接受治療但有生命狀況的患者中，有 7 名在 12 歲之前出現(xiàn)癥狀，86% 死亡。 在 12 歲后出現(xiàn)癥狀且未經(jīng)治療的 21 名患者中，6 人死亡 (29%)，67% 需要 MV。 然而，值得注意的是，除了 1 名患者外，所有接受治療的患者 (23 名) 都仍然活著，無(wú)論發(fā)病年齡如何。

總之，這種疾病的患病率升高可歸因于多種因素，包括 2 種特定變異（p.Thr108Met 和 p.Lys202del）的較高頻率以及血緣關(guān)系。 值得注意的是，p.Lys202del 變異與不太嚴(yán)重的表型相關(guān)，其特征是發(fā)病較晚且疾病進(jìn)展較慢。 盡管如此，必須認(rèn)識(shí)到，這個(gè)廣泛隊(duì)列中的三分之一病例歸因于其他遺傳變異，這表明高診斷能力也是一個(gè)促成因素。 此外，該隊(duì)列中值得注意的比例（60%）包括晚發(fā) TK2d 患者，這一亞組在其他地區(qū)可能未被充分診斷。 這一觀察結(jié)果強(qiáng)調(diào)了提高這一特定人群對(duì)這種潛在可治療疾病的認(rèn)識(shí)的迫切需要。