【佳學(xué)基因檢測(cè)】Hypometric Genetics：通過(guò)整合質(zhì)量控制標(biāo)志提高基因檢不則的發(fā)現(xiàn)能力

基因檢測(cè)導(dǎo)讀引言

基因組學(xué)的快速發(fā)展推動(dòng)了個(gè)體化醫(yī)療和精準(zhǔn)藥物開(kāi)發(fā)的進(jìn)程。然而，盡管現(xiàn)代基因組學(xué)的技術(shù)進(jìn)步顯著，但仍然存在一些未被充分利用的數(shù)據(jù)資源，尤其是在處理臨床和組學(xué)數(shù)據(jù)中的“低量測(cè)定”（Below Limit of Quantification，簡(jiǎn)稱(chēng)BLQ）問(wèn)題時(shí)。BLQ是指在臨床試驗(yàn)或?qū)嶒?yàn)過(guò)程中，測(cè)量值低于儀器或測(cè)量工具的靈敏度限制，這些數(shù)據(jù)通常會(huì)被丟棄，認(rèn)為其無(wú)法提供有效的信息。

然而，麻省理工學(xué)院（MIT）計(jì)算機(jī)科學(xué)與人工智能實(shí)驗(yàn)室（CSAIL）的研究人員Yosuke Tanigawa和Manolis Kellis提出了一種創(chuàng)新的基因檢測(cè)方法——Hypometric Genetics（hMG），它利用這些“低量測(cè)定”數(shù)據(jù)，提供新的基因發(fā)現(xiàn)視角。這種方法不僅能提高基因發(fā)現(xiàn)的能力，還能為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、個(gè)性化治療及藥物研發(fā)提供新的思路和潛力。

1. 低量測(cè)定（BLQ）數(shù)據(jù)的挑戰(zhàn)與機(jī)遇

在許多科學(xué)研究中，特別是臨床實(shí)驗(yàn)和大規(guī)模組學(xué)數(shù)據(jù)分析中，BLQ數(shù)據(jù)是一個(gè)常見(jiàn)的問(wèn)題。當(dāng)某些生物標(biāo)志物或化合物的濃度低于檢測(cè)工具的靈敏度范圍時(shí)，這些數(shù)據(jù)點(diǎn)通常會(huì)被標(biāo)記為BLQ。在傳統(tǒng)分析中，這些數(shù)據(jù)被視為缺失值或無(wú)用信息，因此被排除在外。

然而，Tanigawa和Kellis的研究發(fā)現(xiàn)，這些BLQ標(biāo)志可能隱藏著重要的遺傳信息。通過(guò)對(duì)BLQ標(biāo)志進(jìn)行深入分析，他們發(fā)現(xiàn)基因組學(xué)中存在與BLQ標(biāo)志相關(guān)的遺傳信號(hào)，尤其是在表型極值的情況下。這一發(fā)現(xiàn)為我們重新審視和利用BLQ數(shù)據(jù)提供了新的可能性，并指出這一過(guò)程有助于揭示一些在常規(guī)分析中可能錯(cuò)過(guò)的遺傳關(guān)聯(lián)。

2. Hypometric Genetics（hMG）的理論基礎(chǔ)與方法創(chuàng)新

“Hypometric Genetics”（hMG）是一種基于BLQ標(biāo)志的新型基因檢測(cè)方法。hMG的核心思想是將傳統(tǒng)上被丟棄的BLQ數(shù)據(jù)與標(biāo)準(zhǔn)的量化表型數(shù)據(jù)結(jié)合起來(lái)，進(jìn)行聯(lián)合分析，從而挖掘新的遺傳關(guān)聯(lián)。這種方法通過(guò)整合BLQ標(biāo)志和定量表型數(shù)據(jù)，不僅恢復(fù)了這些被忽視的數(shù)據(jù)，還能有效提升基因發(fā)現(xiàn)的能力。

在這項(xiàng)研究中，Tanigawa等人通過(guò)對(duì)英國(guó)生物銀行（UK Biobank）中超過(guò)22萬(wàn)名匿名參與者的代謝組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)遺傳因素在某些血脂分子的BLQ標(biāo)志中發(fā)揮了重要作用。通過(guò)結(jié)合BLQ標(biāo)志和常規(guī)的定量數(shù)據(jù)，他們識(shí)別出比傳統(tǒng)方法多出2.8倍的候選基因，尤其是稀有遺傳變異對(duì)表型的影響尤為顯著。

這種方法的創(chuàng)新不僅在于將BLQ數(shù)據(jù)重新引入分析框架，還在于它能夠挖掘到一些傳統(tǒng)方法無(wú)法發(fā)現(xiàn)的遺傳信號(hào)，從而提供更多有價(jià)值的生物學(xué)見(jiàn)解。

3. 應(yīng)用案例：英國(guó)生物銀行數(shù)據(jù)分析

研究人員將hMG方法應(yīng)用于英國(guó)生物銀行中的227,469名參與者的代謝組數(shù)據(jù)。代謝組數(shù)據(jù)是指通過(guò)高通量技術(shù)對(duì)血液、尿液等體液中的代謝產(chǎn)物進(jìn)行定量分析的數(shù)據(jù)，通常包括脂類(lèi)、糖類(lèi)、氨基酸等多種代謝分子。由于代謝物濃度變化范圍廣泛，很多代謝物的濃度低于儀器的量化范圍，形成了大量的BLQ數(shù)據(jù)。

通過(guò)使用hMG方法，研究人員能夠有效整合BLQ數(shù)據(jù)和定量數(shù)據(jù)，從而發(fā)現(xiàn)了與多個(gè)代謝物相關(guān)的遺傳標(biāo)記。這些遺傳標(biāo)記不僅包括常見(jiàn)變異，還涵蓋了一些稀有的編碼區(qū)變異，這些變異對(duì)表型的極端值產(chǎn)生了重要影響。例如，他們?cè)?strong>APOC3、APOA5和PDE3B基因位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)了與血脂代謝相關(guān)的顯著遺傳關(guān)聯(lián)。

更為重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)于稀有編碼變異，BLQ標(biāo)志的富集程度明顯高于常規(guī)分析，這表明BLQ標(biāo)志可能揭示了一些具有大效應(yīng)的稀有遺傳變異，尤其是在表型極值的情況下。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了將BLQ數(shù)據(jù)納入分析框架的重要性，尤其是在探討具有大效應(yīng)的稀有變異時(shí)。

4. 對(duì)常見(jiàn)變異與多基因評(píng)分的影響

為了驗(yàn)證hMG方法的有效性，研究人員還進(jìn)行了常見(jiàn)變異的多基因評(píng)分（polygenic score，PGS）分析。多基因評(píng)分是一種綜合了多個(gè)遺傳變異的信息，用于預(yù)測(cè)某些定量表型的方法。在這項(xiàng)研究中，研究人員訓(xùn)練了一個(gè)只基于BLQ標(biāo)志的多基因評(píng)分模型，并發(fā)現(xiàn)該模型能夠以91%的準(zhǔn)確率預(yù)測(cè)相應(yīng)的定量代謝物表型。

這一結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了BLQ標(biāo)志背后潛在的遺傳信號(hào)，并說(shuō)明BLQ數(shù)據(jù)不僅具有生物學(xué)意義，而且能夠?yàn)槌Ｒ?jiàn)表型的預(yù)測(cè)提供新的方法。研究人員指出，結(jié)合BLQ標(biāo)志和量化數(shù)據(jù)，可以提高多基因評(píng)分模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，從而更好地預(yù)測(cè)與特定代謝物相關(guān)的表型變化。

5. 將BLQ標(biāo)志與罕見(jiàn)變異聚合分析結(jié)合

在對(duì)稀有變異的關(guān)聯(lián)分析中，hMG方法展現(xiàn)了顯著優(yōu)勢(shì)。研究表明，BLQ標(biāo)志能夠有效提高貝葉斯稀有變異聚合測(cè)試的效能，特別是在涉及罕見(jiàn)變異和大效應(yīng)的情況下。通過(guò)聯(lián)合分析二值化的BLQ標(biāo)志和相應(yīng)的定量代謝物數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，相較于傳統(tǒng)方法，使用hMG方法能夠識(shí)別出更多優(yōu)先考慮的基因，平均提高了181%的基因優(yōu)先級(jí)。

這一結(jié)果表明，聯(lián)合分析BLQ標(biāo)志和定量測(cè)量數(shù)據(jù)，能夠增強(qiáng)稀有變異的檢測(cè)能力，從而更有效地識(shí)別與表型極值相關(guān)的遺傳變異。這對(duì)于研究稀有病和表型極值的遺傳基礎(chǔ)具有重要意義，特別是在藥物開(kāi)發(fā)和個(gè)性化醫(yī)療中。

6. 對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與藥物開(kāi)發(fā)的影響

Hypometric Genetics方法的提出，意味著在基因組學(xué)研究中，BLQ數(shù)據(jù)不再是無(wú)用的“噪音”，而是可以通過(guò)創(chuàng)新方法挖掘出的寶貴遺傳信息。這一方法對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和藥物開(kāi)發(fā)具有深遠(yuǎn)的影響：

1. 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：通過(guò)結(jié)合BLQ標(biāo)志和量化數(shù)據(jù)，研究人員可以更精確地識(shí)別與患者表型變化相關(guān)的遺傳因素，進(jìn)而為個(gè)性化治療方案的制定提供更有力的支持。尤其是在處理稀有病或復(fù)雜病癥時(shí)，hMG方法可能為臨床治療提供新的遺傳標(biāo)志物。

2. 藥物開(kāi)發(fā)：BLQ標(biāo)志與稀有變異的關(guān)聯(lián)性為藥物研發(fā)提供了新的思路。在藥物研發(fā)的早期階段，理解與表型極值相關(guān)的遺傳變異，有助于識(shí)別潛在的治療靶點(diǎn)，并加速藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用。

3. 降低成本：hMG方法通過(guò)充分利用現(xiàn)有的BLQ數(shù)據(jù)，能夠在不增加大量樣本或成本的情況下，提高基因發(fā)現(xiàn)的能力。這為大規(guī)?；蚪M學(xué)研究和臨床應(yīng)用提供了一種成本效益高的策略，尤其適用于資源有限的研究和應(yīng)用場(chǎng)景。

7. 佳學(xué)基因檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)

盡管Hypometric Genetics方法在基因發(fā)現(xiàn)中展現(xiàn)了顯著的優(yōu)勢(shì)，但佳學(xué)基因仍進(jìn)行了進(jìn)一步探討。首先，如何更好地理解BLQ數(shù)據(jù)的生物學(xué)機(jī)制，尤其是BLQ標(biāo)志如何反映表型極值背后的遺傳和環(huán)境因素，仍然是一個(gè)值得深入研究的問(wèn)題。其次，如何將hMG方法擴(kuò)展到其他組學(xué)數(shù)據(jù)類(lèi)型，如蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）和RNA表達(dá)數(shù)據(jù)（RNA expression），也可能為基因發(fā)現(xiàn)提供更多的信息。

總的來(lái)說(shuō)，Hypometric Genetics方法為基因組學(xué)研究和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了一種全新的思路，它不僅能夠有效利用BLQ數(shù)據(jù)，還能挖掘出更多的遺傳信號(hào)，尤其是在稀有變異和表型極值的研究中具有重要的應(yīng)用潛力。隨著技術(shù)的進(jìn)步和數(shù)據(jù)的積累，hMG方法有望在未來(lái)的基因組學(xué)研究和臨床應(yīng)用中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。