【腫瘤靶向藥物基因檢測】PDGFRA外顯子12 突變的胃腸道間質(zhì)瘤患者接受多次手術和多種酪氨酸激酶抑制劑治療后如何選擇藥物

腫瘤多次治療后基因檢測應用進展

酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 的靶向治療使大多數(shù)間質(zhì)瘤患者受益； 然而，TKIs 對具有血小板衍生生長因子受體 α (PDGFRA) 外顯子12 突變的罕見胃腸道間質(zhì)瘤 (GIST) 患者的影響佳學基因檢測正在進行進一步明確。腫瘤耐藥性基因檢測關于使用多線 TKI（包括 ripretinib）治療的病例的報告可能為未來治療罕見 GIST 伴 PDGFRA 12 外顯子突變提供一些經(jīng)驗。

腫瘤基因檢測及靶向藥物治療研究關鍵詞：

案例報告,PDGFRA,外顯子12,胃腸道間質(zhì)瘤,GIST,利培替尼,酪氨酸激酶抑制劑,TKI

經(jīng)過多輪治療后的腫瘤患者靶向基因檢測介紹

使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）是實體瘤靶向治療領域的經(jīng)典案例。 自 2000 年代初期伊馬替尼新穎用于治療 GIST 以來，對 GIST 致病基因、KIT 和血小板衍生生長因子受體α（PDGFRA）的突變類型的認識不斷加深，新的 TKIs，如舒尼替尼和瑞戈非尼，也得到了廣泛應用。 先后應用于胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）的治療。 然而，并非所有具有基因突變的 GIST 患者都對當前指南中推薦的 TKIs 敏感。 對于罕見類型的胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）患者，如 PDGFRA 外顯子 12 突變，沒有足夠的臨床證據(jù)來確定 TKI 是否能顯著改善其預后。 特別是，ripretinib 在 PDGFRA 外顯子 12 突變患者中的療效尚未有研究數(shù)據(jù)。 佳學基因檢測基因解碼收錄了一例 PDGFRA 外顯子 12 突變的小腸胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs） 患者，該患者接受了多次手術和多線 TKI 治療。 此外，該患者的腫瘤還具有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、可見血管瘤栓、琥珀酸脫氫酶（SDHB）陰性等病理特征。 

腫瘤靶向藥物治療基因檢測病例介紹

佳學基因腫瘤耐藥與反復病案集中收錄了一例 42 歲女性，23 年前行闌尾切除術，18 年前行剖宮產(chǎn)，無特殊個人史、婚姻史或家族史。 2020 年 4 月，患者入住當?shù)蒯t(yī)院，主訴間歇性腹部絞痛 >1 個月，過去 2 天加重。 腹部計算機斷層掃描 (CT) 顯示左側(cè)中腹部中線小腸有小腸型腸套疊（見圖 1A）。 

患者術后病理結(jié)果如下：上皮樣GIST[活動區(qū)60核分裂/50高倍視野（HPF）]，侵犯肌層深部，血管內(nèi)瘤栓，無神經(jīng)浸潤。 免疫組化染色結(jié)果如下：泛細胞角蛋白（CKpan）（-），波形蛋白（+），分化簇（CD）117（+），CD34（-），萌發(fā)延遲1（DOG-1）（- )、平滑肌肌動蛋白 (SMA)(−)、S100(−)、Desmin(−)、嗜鉻粒蛋白 A (CgA)(−)、突觸素 (Syn)(−)、CD56(+)、生長抑素受體 2 (SSTR2) (−)、P53(分散+)、Ki-67陽性率約30%。 切緣未見腫瘤，但局部淋巴結(jié)（1/2）有腫瘤轉(zhuǎn)移。

患者術后恢復順利，入住佳學基因合作醫(yī)院進行腫瘤基因檢測。 結(jié)果確定了 PDGFRA 12 外顯子 c.1741C>T (p.P581S) 突變。 根據(jù)中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南，患者的GIST屬于高危級別，反復、轉(zhuǎn)移和腫瘤相關死亡風險高。 因此，在 2020 年 5 月，腫瘤靶向用藥劑師開始用口服伊馬替尼（400 毫克/天）治療患者。 患者在藥物治療期間未出現(xiàn)藥物不良反應，2020年7月患者腹部CT檢查結(jié)果未見異常。

2020年11月，患者出現(xiàn)左下腹隱痛癥狀。 2020年11月腹部CT示盆腔內(nèi)有少量積液，左上腹腔臍部有一團軟組織影（大小約43mm×43mm×39mm）， 它與在小腸手術中觀察到的上述吻合相鄰（參見圖 1C）。 考慮GIST反復的可能，不排除GIST轉(zhuǎn)移。 行正電子發(fā)射斷層掃描/CT檢查，結(jié)果顯示GIST術后，吻合口無明確反復征象，左腹部鄰近有一個代謝亢進的軟組織腫塊。 因此，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性。 患者就診于佳學基因合作醫(yī)院，診斷如下：（一）GIST術后反復； （二）術后闌尾炎； (III) 術后剖宮產(chǎn)。

查體結(jié)果如下：左上腹觸脹； 沒有其他積極跡象。 2020年12月，患者在全身麻醉下接受了剖腹探查術。 術中在原空腸-空腸吻合口下方小腸系膜發(fā)現(xiàn)一大小約8cm×7cm×6cm的腫瘤（見圖1D）。 切除了小腸系膜腫瘤和部分小腸。 患者術后恢復順利。

根據(jù)術后病理結(jié)果，考慮診斷為 GIST 轉(zhuǎn)移。 有絲分裂數(shù)>50 mitoses/50 HPF，腸旁、中部和腸系膜根淋巴結(jié)未見腫瘤（0/34）。 免疫組化結(jié)果如下：AE1/AE3(−)、Vimentin(+)、Syn(+/−)、CgA(−)、CD56(+)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)(+/−)、P63( −)、CK5/6(−)、Wilms 腫瘤 1 (WT1)(−)、Calretinin(−)、CD99(+)、Ki-67（70% 陽性細胞）、上皮膜抗原 (EMA)(−) , Bcl-2(+/-), Desmin(-), CD34(-), S100(-), Fli-1 原癌基因, ETS 轉(zhuǎn)錄因子 (FLI-1)(+), CD117(+/-) , DOG-1(−), 和 SDHB(−)。 腫瘤基因檢測結(jié)果再次揭示PDGFRA 12外顯子c.1741C>T（p.P581s）突變。

鑒于腫瘤對伊馬替尼有耐藥性，患者在手術后口服舒尼替尼（37.5 毫克/天）。 患者狀態(tài)良好，未發(fā)生藥物不良反應。 2021 年 1 月的腹部 CT 掃描未見明顯異常。 2021年5月腹部磁共振復查示肝右前葉異常信號，較2021年1月結(jié)果新，考慮血管瘤可能性大（見圖2A）。 此外，在腹主動脈左側(cè)觀察到淋巴結(jié)腫大（見圖 2B），還有少量盆腔積液（見圖 2C）。

圖 2

案例第 2 階段的圖形摘要。 (A) 無法識別的肝臟微觀病變（由紅色圓圈顯示）。 (B) 腹主動脈旁的小淋巴結(jié)（紅色圓圈所示）。 (C) 少量盆腔積液。 (D) 肝轉(zhuǎn)移。 (E) 主動脈旁轉(zhuǎn)移。 (F) 盆腔腹水和轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)。

患者2021年8月的腹部CT顯示腹部和骨盆多處軟組織結(jié)節(jié)和腫塊，與2021年5月的結(jié)果相比是新的，考慮轉(zhuǎn)移。 腫瘤基因解碼醫(yī)師還注意到肝臟右前葉的低密度病灶比以前更大，并考慮轉(zhuǎn)移（見圖2D）。 此外，在腹主動脈周圍觀察到多個腫大的淋巴結(jié)，并考慮轉(zhuǎn)移（見圖2E），并且還觀察到腹部盆腔積液（見圖2F）。 鑒于患者腫瘤的基因突變類型，患者從三線 TKI 瑞戈非尼中獲益的可能性很小，因此患者接受了口服利培替尼（150 mg/天）治療。 2021年10月，患者繼續(xù)服藥，狀態(tài)良好但有輕微腹脹。 她將如期接受審查。

佳學基因解碼對于多次治療與手術的患者的方案學習

眾所周知，在基因水平上GIST的致病因素通常是KIT或PDGFRA突變。 KIT 外顯子 11 突變是所有原發(fā)突變 GIST 病例中賊常見的，約占此類病例的 60-70%，其次是 KIT 外顯子 9 突變，約占此類病例的 10%，而 KIT 外顯子 13 和 17 突變均占此類病例的約 1%。 賊常見的 PDGFRA 突變是外顯子 18 突變，約占此類病例的 6%，而 PDGFRA 外顯子 12 和 14 突變均占此類病例的 1%。 其余病例的基因型為野生型。 在二次突變病例中，KIT 外顯子 13 突變約占此類病例的 56%，其次是 KIT 外顯子 17 突變，約占此類病例的 41%，PDGFRA 外顯子 18 突變，占此類病例的約 56%。 約占此類案件的 3%。

目前 GIST 治療的臨床證據(jù)表明，伊馬替尼主要對 KIT 外顯子 11 突變患者的 GIST 敏感，被推薦為一線藥物。 相反，舒尼替尼主要對 KIT 外顯子 13 和 PDGFRA 外顯子 14 突變患者的 GIST 敏感，推薦作為二線藥物，而瑞戈非尼主要對 KIT 外顯子 17 和 PDGFRA 外顯子 18 突變患者的大多數(shù) GIST 敏感 , 并被推薦為三線藥物。

本例腫瘤反復轉(zhuǎn)移可能性大，核分裂象、血管瘤栓、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等預后較差。 2次術后腫瘤反復和疾病快速進展也證實了患者的高危腫瘤分類。 該患者的腫瘤帶有 PDGFRA 外顯子 12 突變，這是一種極為罕見的突變。 在連續(xù)應用 2 種 TKI（即伊馬替尼和舒尼替尼，見圖 3）后，我們無法控制患者腫瘤的反復和進展。

在一項針對患者選擇三線藥物的已完成 I 期臨床試驗研究中，利培替尼在提高二線和三線治療的客觀緩解率和無進展生存期方面優(yōu)于同類產(chǎn)品舒尼替尼和瑞戈非尼。 GIST 患者。 在一項正在進行的比較 ripretinib 與舒尼替尼的 III 期臨床試驗中，舒尼替尼目前被推薦為 GIST 的二線治療藥物，這表明專家們對 ripretinib 不僅抑制酪氨酸蛋白激酶激活環(huán)而且抑制酪氨酸蛋白激酶激活環(huán)的獨特機制非常感興趣。 它綁定到開關口袋。 鑒于患者反復病灶的快速增長，如果選擇瑞戈非尼治療，如果患者的病情持續(xù)進展，很可能沒有其他機會更換治療藥物。 因此，在患者出現(xiàn)廣泛的腹腔內(nèi)反復和轉(zhuǎn)移后，我們開了利培替尼，這與之前對 PDGFRA 外顯子 12 突變 GIST 患者的藥物治療不同。

回顧本案的診治過程存在一定的不足。 例如，術后第 2 次反復后，未對新病灶進行病理活檢和基因檢測。 此外，患者的隨訪和復查間隔時間過長，尤其是在2021年4月CT掃描發(fā)現(xiàn)新的微觀腫塊難以定性，但直到大約3個月后患者才復查，并且 2021 年 7 月的復查時已經(jīng)存在廣泛的腹部轉(zhuǎn)移。

總之，腫瘤基因解碼報告了一例 PDGFRA 外顯子 12 突變的小腸 GIST 患者，該患者接受了多次手術和多線 TKI。 伊馬替尼和舒尼替尼的常規(guī)TKI治療該患者的腫瘤無效，這表明未來應盡快考慮利培替尼治療PDGFRA外顯子12突變的GIST。 此外，如果患者的腫瘤存在高核分裂象、血管癌栓、SDHB(-)、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等不良生物學行為的高風險，則術后隨訪和復查應密切、嚴格， 時間間隔應為2個月甚至1個月。 患者術后第 2 次反復的轉(zhuǎn)移灶之一也被認為是從主動脈旁淋巴結(jié)發(fā)展而來（見圖 2E），提示再次手術至主動脈旁應考慮擴大區(qū)域淋巴結(jié)清掃范圍 - 主動脈淋巴結(jié)。