【佳學(xué)基因檢測(cè)】精神科藥物基因檢測(cè)案例

精神科的藥物基因檢測(cè)進(jìn)展

藥物基因組學(xué)指的是利用基因組標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)藥物療效和毒性的反應(yīng)。在過(guò)去的十年里，藥物基因組學(xué)研究取得了顯著進(jìn)展。盡管臨床因素如疾病嚴(yán)重程度、飲食和同時(shí)使用的藥物明顯影響了藥物治療的反應(yīng)變異，但藥物代謝和作用遺傳差異在治療結(jié)果中占據(jù)主導(dǎo)地位。藥物反應(yīng)的復(fù)雜性可能是多因素的，且隨時(shí)間變化，因?yàn)橥ǔ２捎弥饔^臨床評(píng)分，因此很難確定能夠穩(wěn)健預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)的遺傳變異。

在過(guò)去十年中，基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）廣泛關(guān)注于精神疾病的遺傳背景定制。然而，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)在后續(xù)遺傳研究中未能得到復(fù)制。也進(jìn)行了候選基因研究作為替代方法，盡管在某些情況下樣本量相當(dāng)小。盡管各研究設(shè)計(jì)存在限制，遺傳研究在闡明遺傳變異與精神疾病的關(guān)聯(lián)以及疾病發(fā)病機(jī)制方面提供了有用的見(jiàn)解。有趣的精神遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)包括特定SNP，這些SNP在雙相情感障礙和精神分裂癥中被確定為基因組顯著。與之形成對(duì)照的是，在MHC、ODZ4、TCF4等遺傳位點(diǎn)內(nèi)的SNP在一個(gè)障礙中顯著，但在另一個(gè)障礙中則不顯著。

此外，也進(jìn)行了用于精神障礙藥物治療反應(yīng)和毒性的GWAS，以定制抗精神病藥物或抗抑郁藥物的治療。值得注意的是，大多數(shù)已識(shí)別的關(guān)聯(lián)并未被精神科大夫所知曉，因此使常用的抗精神病藥物或抗抑郁藥物的藥物基因組背景對(duì)于部分精神科大夫來(lái)說(shuō)還比較模糊。為了達(dá)到這一目的，精神科藥物基因解碼對(duì)基因檢測(cè)的進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，以獲取抗精神病治療反應(yīng)的GWAS發(fā)現(xiàn)。通過(guò)基因解碼基因檢測(cè)，鑒定了15個(gè)基因組顯著位點(diǎn)（CNTNAP5、GRID2、GRM7、8q24（KCNK9）、PCDH7、SLC1A1和TNIK），其中七個(gè)在其他抗精神病藥物的基因組研究中得到了不同機(jī)構(gòu)的重復(fù)。然而，需要進(jìn)一步驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，以證明這些藥物基因組標(biāo)志物的臨床實(shí)用性。 

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）自2005年和人類(lèi)基因組計(jì)劃完成后，開(kāi)始在其標(biāo)簽上增加藥物基因組學(xué)信息。幾乎15年后，超過(guò)200個(gè)藥物標(biāo)簽附帶了藥物基因組學(xué)信息，突顯了這一正確醫(yī)學(xué)領(lǐng)域主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)的漸進(jìn)承認(rèn)。這些信息在FDA的藥物標(biāo)簽藥物基因組學(xué)生物標(biāo)志物表中詳細(xì)收集和表達(dá)，具有從信息性到必要指導(dǎo)的不同重要性水平。

為了在實(shí)時(shí)臨床環(huán)境中將大量文獻(xiàn)轉(zhuǎn)化為可能的生物標(biāo)志物關(guān)聯(lián)對(duì)，臨床藥物基因組實(shí)施聯(lián)盟（CPIC）的形成在很大程度上推動(dòng)了這一未滿(mǎn)足的需求。迄今為止，CPIC已經(jīng)發(fā)布了23個(gè)經(jīng)同行評(píng)審和基于證據(jù)的指南，涵蓋了60多個(gè)藥物-基因?qū)?，旨在彌合可用藥物基因組學(xué)檢測(cè)結(jié)果與其在基因組指導(dǎo)處方中的有用性之間的差距。

藥物基因基因檢測(cè)應(yīng)用的障礙及促進(jìn)因素

藥物基因組學(xué)（PGx）測(cè)試在日常臨床實(shí)踐中用于提供藥物選擇和劑量信息的應(yīng)用逐漸增加。PGx可以通過(guò)提高藥物療效、減少藥物相關(guān)毒性和降低醫(yī)療成本來(lái)優(yōu)化患者的藥物治療。盡管在二級(jí)和三級(jí)醫(yī)療環(huán)境中已取得顯著進(jìn)展以推廣PGx的應(yīng)用，但在大部分處方藥物被開(kāi)具的初次診療中，PGx測(cè)試的實(shí)施卻并不普遍。有關(guān)藥物管理效益的證據(jù)正在增加，據(jù)估計(jì)四分之一的初級(jí)保健患者服用至少一種具有基因變異的藥物，可能受益于PGx測(cè)試。像美國(guó)、加拿大和荷蘭等國(guó)家擁有更發(fā)達(dá)的系統(tǒng)，但也面臨PGx廣泛應(yīng)用的挑戰(zhàn)。

多項(xiàng)研究探討了在初級(jí)保健中實(shí)施PGx的障礙和促進(jìn)因素。在臨床實(shí)踐中賊常見(jiàn)的障礙包括：醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員缺乏PGx技能和知識(shí)，缺乏決策支持工具幫助解釋結(jié)果，初級(jí)保健臨床醫(yī)生之間的職責(zé)和角色不清晰，以及認(rèn)為缺乏臨床證據(jù)支持PGx測(cè)試的使用。政策實(shí)施的障礙還包括缺乏PGx測(cè)試成本效益的證據(jù)，缺乏領(lǐng)導(dǎo)力制定PGx處方政策和指導(dǎo)，倫理、法律和社會(huì)障礙以及報(bào)銷(xiāo)問(wèn)題。促進(jìn)因素包括對(duì)PGx測(cè)試的普遍興趣[26]，PGx測(cè)試可指導(dǎo)藥物選擇，以及同事的使用建議。

深入了解障礙和促進(jìn)因素的研究已經(jīng)通過(guò)定性研究揭示出來(lái)。例如，個(gè)性化藥物使用經(jīng)驗(yàn)不足，醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員依賴(lài)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)來(lái)應(yīng)對(duì)PGx護(hù)理路徑，以及如何管理與遺傳專(zhuān)家和診所的關(guān)系。已經(jīng)報(bào)道了對(duì)感知障礙的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，但這些評(píng)價(jià)側(cè)重于初級(jí)保健中提供的遺傳服務(wù)，而非特別是PGx測(cè)試。然而，賊近Hayward等人進(jìn)行的結(jié)構(gòu)化評(píng)價(jià)對(duì)PGx測(cè)試在初級(jí)保健中的現(xiàn)有實(shí)施模型進(jìn)行了審視，提供了影響PGx測(cè)試的因素見(jiàn)解。另外兩項(xiàng)醫(yī)生和藥劑師對(duì)PGx知識(shí)、態(tài)度和實(shí)踐的系統(tǒng)評(píng)價(jià)限于調(diào)查結(jié)果。在《精神科藥物基因檢測(cè)案例》中，精神科藥物基因檢測(cè)通過(guò)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)審和定性研究的元整合，旨在綜合陳述初級(jí)保健中實(shí)施PGx測(cè)試的障礙和促進(jìn)因素。使用理論框架進(jìn)行這一系統(tǒng)評(píng)價(jià)將使綜合的基于證據(jù)的陳述更有針對(duì)性，以更好地指導(dǎo)政策和實(shí)踐策略，促進(jìn)PGx在初級(jí)保健中的應(yīng)用。